پیشرفت فناوری نانو در درمان افت شنوایی - پلیم پارت : مرجع پليمر در بازار ايران
×

منوی بالا

منوی اصلی

دسترسی سریع

اخبار سایت

true
true

ویژه های خبری

true
    امروز  سه شنبه - ۲۲ آبان - ۱۳۹۷  
true
false

Print Friendly, PDF & Email

مرجع پلیمر در بازار ایران: افت شنوایی حسی (SNHL) یکی از شایع‌ترین بیماری‌هایی است که حدود ۹۰ درصد از کل افت شنوایی را تشکیل می‌دهد. علل اصلی این بیماری عبارتند از افزایش سن، درمان‌های اتوتوکسیک، مواجهه با سر و صدا، اختلالات ارثی و خود ایمنی. اکثرSNHL غیرقابل برگشت هستند و با استفاده از سمعک یا کاشت حلزونی کنترل می‌شوند. گرچه درک پاتوفیزیولوژی مولکولی این بیماری رو به افزایش است، اما گزینه‌های درمان بیولوژیکی به دلیل کمبود سیستم‌های تحویل هدفمند غیرتهاجمی محدود شده‌اند. موانع تحویل هدفمند دارو به گوش داخلی شامل عدم دسترسی آناتومیک، ناپایداری بیوتراپی و تحویل غیراختصاصی است. پیشرفت فناوری نانو ممکن است راه حلی برای این موانع فراهم کند. نانوذرات می‌توانند باعث پایداری بیومواد شده و آن‌ها را از غشاء دریچه گرد به داخل گوش میانی عبور دهند و از طریق اتصال لیگاند به سطوح نانوذرات، امکان انتقال هدفمند فراهم می‌شود. فناوری جدیدتر، نانوهیدروژل، امکان تحویل بیوتراپی غیرمخرب و پایدار را به سلول‌های خاص گوش داخلی ارائه می‌دهد. نانوهیدروژل ممکن است برای دیالیز داخلی گوش استفاده شود که یک درمان بالقوه برایSNHL ناشی از اتوتوکسیسیتی به شمار می‌رود.

hearing

۱.  مقدمه

گوش داخلی شامل حلزون و وستیبول است، که به ترتیب به عنوان مهمترین اهداف انتقال دارو برای درمان اختلالات شنوایی و تعادل محسوب می‌شوند. مسیر ورود دارو به گوش داخلی شامل گردش سیستمیک و غشاء دریچه گرد (RWM) است که اولی شریان لابیرنت را تغذیه می‌کند و جریان خون در حلزون و وستیبول را فراهم می‌کند و دومی گوش میانی را به گوش داخلی متصل می‌کند. چالش‌های آناتومیکال برای تحویل دارو به گوش داخلی شامل سد خونی گوش داخلی، محدود بودن شریان لابیرنت و دسترسی دشوار به RWM  است. چالش‌های مکانیکی برای تحویل دارو به گوش داخلی شامل تغییرات در نفوذ پذیری RWM،  ناپایداری بیوتراپی، حذف داروی کنترل نشده و تحویل داروی غیر اختصاصی است. اگر چه بیماری‌های گوش داخلی در طول تاریخ با روش‌های درمانی سیستمیک معالجه شده‌اند، تزریق داخل صماخی (IT) محلی، امکان تحویل دارو به طور مؤثر و با سمیت سیستمیک کمتر را فراهم می‌کند. هیدروژل، یکی دیگر از سیستم‌های تحویل دارویی موضعی است که دارای مزایای بیشتری نسبت به سیستم قبلی بوده و امکان رهایش دارو به صورت پایدار و کنترل شده را فراهم کند. همچنین می‌تواند تغییرات بین بیماران را در از بین بردن دارو کاهش دهد و در عین حال به افزایش نفوذ دارو کمک کند. اگر چه این روش‌های تحویل دارو در درمان بیماری‌های مختلف داخلی مانند افت شنوایی حسی[۱] (SHL) ناگهانی، بیماری گوش داخلی خودایمنی (AIED) و بیماری منیر[۲] به طور موفقیت آمیزی مورد استفاده قرار گرفته‌اند، اما قابلیت پایدارسازی مواد درمانی جدیدتر مانند بیومواد را نداشته و همچنین امکان درمان هدفمند انواع سلول‌های خاص در گوش داخلی را ندارند. فناوری نانو ممکن است قادر به پاسخگویی به محدودیت‌های فعلی باشد و یک سیستم تحویل دارویی غیرمخرب، پایدار و هدفمند ارائه دهد.

 

۱.۱. تحویل داروی سیستمیک

تحویل سیستماتیک دارو را می‌توان از طریق مسیر داخل وریدی، عضلانی یا خوراکی انجام داد و از آن برای درمان بیماری‌های گوش داخلی مانند افت شنوایی ناگهانی (SHL)، بیماری گوش داخلی خودایمنی (AIED) و بیماری منیر استفاده کرد. برای درمانSHL  معمولا کورتیکواستروئیدهای خوراکی تجویز می‌شود. مطالعه اولیه توسط ویلسون و همکارانش نشان داد که کورتیکواستروئیدهای خوراکی به طور موثری می‌تواندSHL  را با نرخ بهبودی ۶۱% در مقایسه با پلاسبو با نرخ بهبودی %۳۲ به حالت اولیه بازگرداند. مطالعات تکمیلی نشان می‌دهد نرخ بهبودیSHL ، با استفاده از کورتیکواستروئید خوراکی ۵۷-۶۶ درصد است. در درمان AIED  از دوره‌های طولانی مدت کورتیکواستروئیدهای دهانی استفاده می‌شود که به صورت افت شنوائی حسی نامتقارن دو طرفه (SNHL) در طول هفته‌ها تا ماه‌ها نمایان می‌گردد و ممکن است با فقدان وستیبول همراه باشد. پروتکل درمان فعلی برای AIED ، مصرف پردنیزون خوراکی با دوز بالا به مدت ۴ هفته است و پس از آن با حفظ اثر درمانی تا کمترین مقدار ممکن کاهش می‌یابد. میزان بازگشت شنوایی با استفاده از این رژیم، بین ۵۳ تا ۷۰ درصد گزارش شده است. مشابه SHL  و AIED، بیماری منیر نیز با روش درمان دارویی سیستمیک تا حد موفقیت آمیزی درمان شده است. آمینوگلیکوسید که در داخل عضله تزریق می‌شود، برای درمان سرگیجه در بیمارانی که سایر درمان‌های پزشکی در مورد آن‌ها پاسخگو نبوده است، مورد استفاده قرار گرفته است. گرچه ذاتا دوزهای اتوتوکسیک آمینوگلیکوسیدها می‌توانند ساختارهای ویستیبولار را که مسئول تعادل هستند را از بین ببرند و در نتیجه باعث کاهش علائم سرگیجه در بیماران مبتلا به بیماری منیر شوند. با این حال، حتی با این روش رایج تیتراسیون[۳]، افت شنوایی در ارتباط با درمان غیر معمول نیست.

گرچه تحویل دارو به گوش داخلی می‌تواند از طریق تجویز سیستمیک صورت گیرد، اما محدودیت رگ‌های خونی به صورت محلی و نفوذ ضعیف به سد خونی گوش داخلی، اغلب باعث کاهش غلظت موضعی دارو می‌شود. تجویز دوزهای زیاد دارو جهت دستیابی به اثر درمانی مطلوب، اغلب منجر به سمیت شدید می‌شود. کورتیکواستروئید سیستمیک می‌تواند منجر به افزایش فشار خون، هیپرگلیسمی، پوکی استخوان و مهار ایمنی همراه با مهار طولانی مدت آدرنال در دوزهای بالا شود. در مطالعه صورت گرفته توسط الکساندر و همکارانش روی بیمارانAIED  که پردنیزون خوراکی دریافت کردند، مشخص شد که ۶/۱۷% از بیماران مبتلا به هیپرگلیسمی وابسته به دوز بوده و ۳۹% از بیماران با افزایش وزن ۱۰ پوند یا بیشتر مواجه شدند. گرچه به نظر می‌رسد هیپرگلیسمی برگشت پذیر است، اما افزایش وزن در بیماران حتی پس از قطع دارو ادامه داشته است. سمیت آمینوگلیکوسید نیز می‌تواند باعث کاهش شنوایی و عدم تعادل پایدار گردد. اگر چه بعضی از انواع آمینوگلیکوسیدها نظیر استرپتومایسین و جنتامایسین برای وستیبیول نسبت به حلزون سمیت بیشتری را ایجاد می‌کنند، ، اما دوزهای بالا می‌توانند باعث آسیب حلزون و افت شنوایی حسی شوند.

 

۲٫۱. تحویل داروی  داخل صماخی

برای بهبود اثربخشی و کاهش اثرات نامطلوب تحویل داروی سیستمیک، سیستم‌های تحویل داروی محلی به منظور هدف قرار دادن بیماری گوش داخلی توسعه داده شده است. اسچوکنچ و همکارانش اولین بار از تزریق داخل صماخی (IT)  جهت انتقال استرپتومایسین به گوش داخلی برای درمان موفقیت آمیز بیماران منیر استفاده کردند. تزریق IT یک دارو به داخل فضای گوش میانی، امکان نفوذ دارو از غشاء دریچه گرد (RWM) به سمت گوش داخلی را فراهم می‌کند. تزریق IT در مقایسه با تزریق داروی سیستمیک در عبور از سرخرگ لابیرنت و سد گوش داخلی – خون، یک رویکرد مستقیم و کارآمدتر محسوب می‌شود. در واقع، غلظت داروی اندازه گیری شده در مایعات گوش داخلی، پریلنف و اندولنف، با تزریق IT نسبت به روش‌های خوراکی یا تزریقی به میزان قابل توجهی بالاتر است این روش نه تنها دارو را به طور موثرتری به داخل گوش منتقل می‌کند، بلکه می‌تواند بسیاری از عوارض جانبی مرتبط با درمان سیستمیک را نیز از بین ببرد.

با توجه به این مزایا و سهولت نسبی انجام این روش در مطب، تزریق IT کورتیکواستروئیدها و آمینوگلیکوسیدها در حال حاضر به طور معمول برای درمان بیماری هایSHL  و منیر استفاده می‌شود. به عنوان مثال، تزریق کورتیکواستروئید IT می‌تواند به عنوان یک روش پایه و نجات دهنده برایSHL  و بیمارانی که مصرف داروهای کورتیکواستروئید سیستمیک برایشان ممنوع است، مورد استفاده قرار گیرد. آزمون‌های انجام شده توسط روچ و همکارانش روی تعدادی بیمار به صورت تصادفی نشان داد که در بازسازی شنوایی بیماران مبتلا بهSHL ، درمان اولیه کورتیکواستروئید IT و درمان اولیه کورتیکواستروئید خوراکی به یک میزان مؤثر هستند، اگرچه روش دوم با عوارض جانبی سیستمیک مانند هیپرگلیسمی و تغییرات اشتهای بیمار همراه است. مطالعه اخیر توسط فیلیپو و همکاران نشان می‌دهد که اگرچه درمان IT و خوراکی کورتیکواستروئید موجب پیشرفت مشابه میانگین تون[۴] خالص در بیماران مبتلا بهSHL  می‌شود، تزریق IT  منجر به بهبود قابل توجه حد آستانه شنوایی می‌گردد که بیانگر برتری روش درمانی تزریق اولیه IT در مقایسه با سایر روش‌ها است. تزریق کورتیکواسترویید IT برای درمان AIED  کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است و تعداد اندک گزارش‌های منتشر شده در این زمینه در ارتباط با بیمارانAIED  است که توانایی تحمل درمان سیستمیک استروئید و یا متوترکسات را ندارند. در حالی که کورتیکواستروئیدهای خوراکی با دوز بالا همچنان به عنوان یک روش استاندارد در درمانAIED  مورد استفاده قرار می‌گیرند، کورتیکواستروئیدهای IT می‌توانند به عنوان یک گزینه درمانی نجات دهنده برای این بیماران مورد توجه قرار گیرند.

اگرچه روش تحویل IT یک روش کارآمد است و سمیت‌های مرتبط با روش‌های تحویل داروی سیستمیک را کاهش داده است، اما در تحویل دوزهای استاندارد داروها به گوش داخلی نامطمئن به نظر می‌رسد. زیرا روش تزریق IT مبتنی بر نفوذ دارو از گوش میانی برای رسیدن به گوش داخلی است و موفقیت آن به طور مستقیم به مقدار دارویی که توانسته است با RWM  در تماس قرار گیرد، مرتبط است. هر دارویی که در تماس با RWM  قرار ندارد، از طریق لوله استاش حذف می‌شود. تفاوت در نفوذپذیری RWM  می‌تواند منجر به تغییر در میزان نگهداری و حذف دارو گردد. این ناهماهنگی در کاربرد آمینوگلیکوزید‌های IT برای درمان بیماری منیر مشهود است. همان طور که پیش‌تر اشاره گردید، آمینوگلیکوزیدها در دوزهای بالای نامناسب به طور ذاتی اتوتوکسیک هستند و    می‌توانند باعث افت شنوایی و عدم تعادل دائمی گردند. مطالعات اولیه صورت گرفته در زمینه تحویل استرپتومایسین IT برای بیماری منیر نشان داد که اگرچه سرگیجه در اکثر بیماران احیا گردید، اما افت شنوایی در بیش از ۲۵ درصد بیماران ایجاد شده است. به منظور کاهش اثرات سمیت، رژیم‌های زمان بندی و دوز مختلف تزریق جنتامایسین IT تست گردید. چیا و همکارانش میزان اثربخشی تحویل داروی برنامه ریزی شده شامل رژیم‌های مختلف زمانی و دوز را در کنترل سرگیجه و میزان افت شنوایی در مقایسه با روش تیتراسیون دارو مورد بررسی قرار دادند. نتایج کار این گروه تحقیقاتی نشان داد که روش تیتراسیون دارو بالاترین میزان کنترل سرگیجه (۳/۹۶%) را به دنبال دارد، در حالی که روش استفاده از چندین دوز در طول روز دارای بیشترین میزان افت شنوایی (۷/۳۴%) است. برتری روش تیتراسیون که در آن تحویل دارو با شروع علائم ویستیبولار متوقف می‌گردد در مقایسه با روش دوز برنامه ریزی شده، باعث تغییر در میزان سرگیجه یا افت شنوایی می‌گردد و حاکی از متغیر بودن اثربخشی روش تحویل داروی IT در بیماران مختلف است.

سمیت شنوایی مرتبط با تزریق آمینوگلیکوزید IT نشان می‌دهد که این رویکرد نمی‌تواند منجر به تحویل هدفمند دارو به گوش داخلی گردد. به جای جستجوی یک دارو که به طور کامل ویستیبولوتکسیک باشد، بهتر است که یک سیستم تحویل دارو توسعه داده شود که به طور خاص دارو را به سلول مورد نظر منتقل کند. سیستم تحویل داروی ایده آل برای بیماری منیر، سیستمی است که سلول‌های مویی ویستیبولار و سلول‌های تاریک واسکولاری استریا و سمیلوناتوم پلانوم را هدف قرار دهد که اولی جابجایی مکانی را حس و منتقل می‌کند و دومی  باعث تولید اندولنف می‌گردد که باعلائم سرگیجه مرتبط است.

 

۳٫۱. سیستم تحویل هیدروژل

به منظور مقابله با ناهماهنگی‌ها و تغییرات مشاهده شده در درمان بیماران مختلف به روش تحویل دارو IT، هیدروژل به عنوان جایگزین تحویل داروی موضعی توسعه داده شد. پلسون و همکارانش سیستم تحویل هیدروژل کیتوسان- گلیسروفسفات (CGP) را معرفی کردند که هدف آن کاهش تغییرات در حذف دارو از طریق تحویل کنترل شده دارو به گوش داخلی و افزایش تداوم و ماندگاری آن بوده است. هیدروژلCGP  به صورت مایع به طور مستقیم روی طاقچه دریچه گرد (RWN) قرار می‌گیرد که در آن جا در دمای بدن منجمد می‌شود و بیشترین تماس با RWM  برقرار می‌شود. هیدروژل CGP  از یک ماتریس متخلخل تشکیل شده است که  به مرور زمان توسط لیزوزوم گوش میانی تخریب شده و در نتیجه دارو به صورت تدریجی و پیوسته رهایش می‌یابد. مطالعات اخیر نشان داده است که سیستم هیدروژلCPG  می‌تواند داروهایی مانند دگزامتازون و جنتامایسین را به طور مداوم به پری لنف گوش داخلی انتشار دهد. در مطالعات صورت گرفته روی موش‌هایی که هیدروژل CPG  حاوی جنتامایسین را دریافت نمودند مشاهده گردید که رهایش مداوم غلظت‌های نسبتا پایین دارو در طول روز منجر به کاهش ریسک افت شنوایی در مقایسه با گروه‌های تزریق IT گردیده است. نه تنها سیستم هیدروژل CPG مکانیسم رهایش قابل پیش بینی و موثرتری را ارائه می‌دهد، بلکه می‌تواند توسط آنزیم کیتوساناز تنظیم شود. آنزیم کیتوساناز زنجیره‌های کیتوسان در هیدروژل را از طریق واکنش گلیکولیتیک می‌شکند و باعث تسریع در حذف دارو توسط لوله استاش می‌شود. در حین استفاده از هیدروژل جنتامایسین، کیتوساناز می‌تواند به عنوان یک اقدام ایمنی تکمیلی برای جلوگیری از  افت شنوایی در صورت وقوع واکنش غیرمنتظره دارو عمل کند.

 

۴٫۱. تحویل دارو توسط  نانوذرات

در حالی که روش‌هایی که پیش‌تر ذکر گردید می‌توانند به عنوان یک سیستم تحویل داروی غیر تهاجمی، پایدار و کنترل شده به گوش داخلی مورد توجه قرار گیرند، اما این روش‌ها توانایی تحویل مواد درمانی جدید مانند بیوموادی که در بخش‌های خارج سلولی نسبتا ناپایدار هستند را ندارند. علاوه بر این، این روش‌ها نمی‌توانند تحویل هدفمند به یک مکان مشخص و یا یک نوع سلولی در گوش داخلی را انجام دهند. از این رو، فناوری نانوذرات به دلیل اثرات ثبات آن روی بیومواد و دارا بودن پتانسیل تحویل هدفمند دارو از اهمیت زیادی برخوردار است. لطفا به منظور بحث بیشتر در مورد کاربردهای تحویل دارو توسط نانوذرات برای درمان بیماری گوش داخلی به بخش ۴ مراجعه کنید.

 

۲. آناتومی گوش داخلی و فیزیولوژی

گوش داخلی شامل حلزون و وستیبول است که به ترتیب مسئول شنوایی و تعادل هستند. این اندام‌ها بسیار ظریف هستند که در سخت‌ترین استخوان بدن قرار دارند و مسیرهای محدودی برای دسترسی به آن‌ها وجود دارد. از جمله چالش‌های انتقال هدفمند به گوش داخلی نیاز به دسترسی غیر تهاجمی به این منطقه است. در غیر این صورت خطر مواجهه با افت شنوایی حسی غیرقابل برگشت (SNHL) وجود دارد. شکل ۱ آناتومی گوش و محل پنجره گرد که یک سایت مهم ورود و تحویل دارو به گوش داخلی است، را نشان می‌دهد،

 

۲٫۱٫ مسیر انتقال صدا

جهت دستیابی به گوش داخلی، صدا از کانال شنوایی که در آن انرژی مکانیکی موجب ارتعاش غشای تمپان در محدوده متوسط می‌گردد، عبور می‌کند. این لرزش در سراسر استخوانچه گوش میانی، مالئوس، استخوانچه سندانی و استخوان رکابی انتقال می‌یابد که باعث تقویت انرژی دریافت شده توسط گوش داخلی می‌گردد. به علت تفاوت در مساحت سطح غشای تمپان و دریچه بیضی شکل، انرژی به میزان بیشتری تقویت می‌شود (۱۷:۱).

انرژی صوتی به حلزونی گوش منتقل می‌شود، به طوری که پای استخوان رکابی روی دریچه بیضی شکل ارتعاش می‌کند. دریچه بیضی شکل یکی از ساختارهایی است که گوش میانی را به گوش داخلی متصل می‌کند. حلزونی گوش یک دستگاه مارپیچی با تقریبا ۵/۲ دور است و شامل سه مسیر طولی (نردبان دهلیزی، نردبان داخلی و نردبان صماخی) پر شده با مایع است.  نردبان دهلیزی و  نردبان صماخی به وسیله ی مایع پری لنف پر می‌شود، در حالی که نردبان میانی توسط مایع اندولنف پر شده است. ارتعاشات صدا در امتداد غشاء پایه حلزونی گوش، باعث تولید امواج مایع در داخل این مسیرهای حلزونی می‌شود و اختلاف ترکیب ساختاری حلزونی گوش در امتداد طول آن باعث ایجاد حداکثر ارتعاش با فرکانس بالا در پایه و پایین‌ترین فرکانس در راس می‌شود. انرژی مکانیکی ارتعاش غشاء پایه از طریق گیرنده‌های مکانیکی سطحی روی سلول‌های مویی خاص، به انرژی الکتریکی تبدیل می‌شود. هر سلول مویی دارای بسط‌های آپیکالی به نام استروسیلیا است که با باز کردن کانال‌های تبدیل به انحراف مایع پاسخ می‌دهد و باعث دپلاریزه شدن سلول‌های مویی می‌شود. در ادامه دپلاریزه شدن سلول‌های مویی باعث رهایش دپلاریزه نورون‌های دو قطبی گانگلیون مارپیچی می‌شود، که به طور تجمعی بخش حلزونی CN VIII  را تشکیل می‌دهد. عصب حلزونی در امتداد کانال شنوایی داخلی و در نهایت سیناپس با سلول‌های عصبی دیگر در سیستم عصبی مرکزی حرکت می‌کند. اختلال یا آسیب در هر نقطه این مسیر عصبی می‌تواند منجر به کاهش شنوایی یا اختلال در عملکرد سیستم شنوایی شود. بنابراین، هدف پژوهش حاضر یافتن بیوموادی است که به عنوان ابزار درمان انواع خاصی از افت شنوایی عصبی، بقاء نورونی و رشد عصبی را تقویت کند.

 

۲.۲. نفوذ حلزونی دارو از طریق غشاء  پنجره گرد

در حال حاضر استراتژی‌های تحویل دارو به گوش داخلی توسط پنجره گرد صورت می‌گیرد که ارتباط بین گوش میانی و درونی را برقرار می‌کند و توسط یک غشاء پنجره گرد (RWM) سه لایه و نیمه نفوذپذیر پوشیده شده است. RWM  از یک لایه اپیتلیال بیرونی، لایه فیبری میانی و یک لایه اپیتلیال داخلی تشکیل شده است. همان طورکه روش‌های تزریق IT، تحویل هیدروژل و تحویل نانوذرات نشان داده‌اند (به بخش‌های ۱٫۲-۱٫۴ مراجعه شود)، پنجره گرد به عنوان یک ورودی موفقیت آمیز برای تحویل داروی گوش داخلی بوده است. مطالعه فارماکوکینتیک دقیق تحویل دارو از طریق RWM انسانی به علت ریسک افت شنوایی دائمی حین نمونه برداری از مایعات گوش داخلی دشوار است. با این حال، مطالعات حیوانی و شبیه سازی‌های کامپیوتری، امکان درک و ارزیابی کمی تحویل دارو به گوش داخلی را فراهم می‌کنند.

پراکندگی دارو به گوش داخلی تحت تأثیر چندین عامل، از جمله نفوذ پذیری RWM، نرخ نفوذ دارو به داخل پری لنف و نرخ پاکسازی دارو[۵] است. نفوذپذیری RWM  تابع ویژگی‌های محلول و همچنین واسطه‌های بیوشیمی محلی، ضخامت RWM و حضور تورم یا جراحت درRWM  دارد. ذرات کاتیونی و کوچک ازRWM   عبور می‌کنند و کاهش ضخامتRWM  سبب افزایش نفوذپذیری می‌گردد. واسطه‌های بیوشیمی محلی، مانند لکوترین ها، پروستاگلاندین‌ها و هیستامین، می‌توانند نفوذپذیری RWM  را تغییر دهند. در واقع، نشان داده شده است که هیستامین جذب دگزامتازون تزریقی داخل صماخی را تسهیل می‌کند. به طور مشابه، وضعیت التهابی موضعی RWM  می‌تواند نفوذ پذیری آن را تحت تاثیر قرار دهد. گویکولیا و همکارانش دریافتند که عفونت محیط اوتیت اولیه منجر به افزایش نفوذ پذیری  RWM می‌گردد، در حالی که مراحل بعدی عفونت منجر به کاهش نفوذ پذیری   RWMبه علت تشکیل بافت گرانوله و ضخیم شدن آن می‌گردد. نوردانگ و همکارانش دریافتند که التهاب ثانویه به دلیل استفاده از نمک یا هیدروکورتیزون به صورت موضعی می‌تواند در طول زمان منجر به نشت غشاء RWM  شود که به نوبه خود باعث افزایش نفوذ پذیری RWM  می‌شود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که هر گونه تزریق داخل صماخی می‌تواند منجر به تغییرات التهابی شود که در ادامه می‌تواند نفوذپذیری RWM  را در برابر دارو دستخوش تغییر کند. یک سیستم تحویل مطلوب به طور بالقوه تغییرات نفوذپذیری RWM  را کاهش می‌دهد، به گونه‌ای که رهایش دارو به صورت آهسته و پایدار صورت گیرد و از تغییرات محیطی موضعی ناگهانی جلوگیری شود. سیستم هیدروژل، همان طور که در بخش ۱٫۳ بحث شد، ممکن است قادر به انجام این هدف باشد.

هنگامی که یک دارو از طریق RWM به گوش داخلی برسد، توزیع آن بستگی به میزان نرخ نفوذپذیری دارو در داخل پرولنف و نرخ پاکسازی دارو دارد. سالت و ما یک یون نشانگر، تری متیل فنیل آمونیم (TMPA) را از طریقRWM  خوکچه‌های گینه‌ای جهت بررسی نفوذ دارو به گوش داخلی تجویز نمودند و دریافتند که غلظتTMPA  به نرخ نفوذ آن و نرخ پاکسازی آن از پری لنف بستگی دارد. علاوه بر این، آن‌ها دریافتند که TMPA  به صورت غیریکنواخت در حلزونی توزیع شده است که در بخش پایه بالاترین غلظت و در بخش راس پایین‌ترین غلظت را دارد. مطالعات بیشتر سالت نشان می‌دهد که امکان دستیابی به توزیع یکنواخت دارو در سرتاسر حلزونی امکان پذیر نیست و حتی تجویز طولانی مدت دارو، گرادیان غلظت را تغییر نمی‌دهد.

در حالی که گرادیان غلظت را نمی‌توان نادیده گرفت، به طور کلی غلظت دارو در گوش داخلی می‌تواند با افزایش زمان نگهداری دارو در گوش میانی به حداکثر برسد که باعث افزایش نسبت نفوذ به پاکسازی دارو می‌شود. این یافته اهمیت یک سیستم تحویل پایدار دارویی را نشان می‌دهد که بتواند دوز درمانی دارو را در گوش میانی حفظ کند. علاوه بر این، گرادیان غلظت دارو در پایه و راس نیاز به یک سیستم تحویل هدفمند گوش داخلی به گونه‌ای که دارو به صورت انتخابی با سلول‌های آپیکال (راس) بدون تأثیر قرار دادن سلول‌های پایه ارتباط برقرار کند، احساس می‌شود. این چالش‌ها توسط سیستم هیدروژل و فناوری نانو قابل حل می‌باشند.

 

۳. تحویل نانوذرات

نانوذرات (NPs) از مواد مختلف ساخته شده‌اند که عموما قطر آن‌ها در محدوده ده‌ها تا چند صد نانومتر متغیر است و می‌توانند برای کپسوله کردن عوامل درمانی مورد نظر مورد استفاده قرار گیرند. ویژگی‌های منحصر به فرد NP  می‌تواند برای کاربرد‌های غیر تهاجمی، تثبیت دارو، رهایش کنترل  شده و اصلاح سطح برای اهداف خاص مورد استفاده قرار گیرد. بسیاری از سیستم‌های NP برای تحویل داروی گوش داخلی شامل نانوذرات پلی (d،l-لاکتید-کو-گلیکولید اسید) (PLGA)، NP‌های مغناطیسی، NPs لیپید، لیپوزوم، پلیمرزوم، NPs هیدروکسی آپاتیت و NP سیلیکا توسعه داده شده‌اند. اگر چه تحقیقات محدودی در زمینه تحویل هدفمند NP صورت گرفته است، نتایج نشان می‌دهد که معرفی موضعی نانوذرات امکان انتقال موفقیت آمیز بیومواد به گوش داخلی را از طریق RWM  فراهم می‌کند.

برخی از انواع نانوذرات دارای ویژگی‌های منحصر به فرد هستند که امکان تشخیص و درمان را فراهم می‌کنند. به عنوان مثال، نانوذرات اکسید آهن سوپرپارامغناطیس (SPION)، نانوذرات طلا و حامل‌های پلیمری کاتیونی برای تصویربرداری MRI، میکروسکوپ لیزر هم کانون، لومینسانس دو فوتون و غیره مورد استفاده قرار می‌گیرند. همچنین خواص مغناطیسی ذاتیSPION ‌ها این امکان را فراهم می‌کند تا با اعمال میدان مغناطیسی خارجی تحویل دارو و توزیع آن در گوش داخلی کنترل گردد. نانوذراتی مانند پلیمرهای کاتیونی و لیپوزوم‌های کاتیونی را   می‌توان در تحویل ژن درمانی مورد استفاده قرار داد که باعث کاهش ایمنی زایی، پاسخ التهابی و ریسک ابتلا به جهش ژنتیکی می‌شود. جدول ۱ سیستم‌های حامل نانوذرات موجود و کاربردهای آن برای تحویل داروی گوش داخلی را نشان می‌دهد.

 

۴. تحویل هدفمند با استفاده از نانوذرات

درمان هدفمند شامل افزودن لیگاندهای سطحی به نانوذرات است. اثربخشی این لیگاندهای سطحی وابسته به پایداری و اختصاصی بودن آن‌ها دارد. بیوکنژوگه[۶] امکان ایجاد پیوندهای پپتیدی پایدار را فراهم می‌کند. به واسطه پیوندهای پپتیدی، لیگاندها در سطح نانوذرات لنگراندازی کرده و روی سطح تثبیت می‌شوند. بسیاری از تکنیک‌های بیوکنژوگه در منابع شامل ترکیبات شیمیایی بر پایه مالیمید[۷]، N-هیدروکسی ساکسینیمید[۸] و کاربودی ایمید[۹] می‌باشند، اما تعداد محدودی از آن‌ها لیگاندها را به طور ثابت و مؤثر با جهت گیری صحیح، دانسیته سطح و سایت دقیق به سطح متصل می‌کنند. در این رابطه دو تکنیک لیگاسیون پروتئین بیان شده[۱۰] (EPL) و شیمی کلیک[۱۱] که به تازگی توسعه داده شده‌اند، به طور خلاصه بررسی می‌گردد.

EPL به لیگاسیون شیمیایی سایت ویژه بین یک پروتئین نوترکیب (به عنوان مثال لیگاند) با تیوئستر C-ترمینال و یک پپتید یا پروتئین با N-ترمینال سیستین اشاره می‌کند. یک تیوئستر C-ترمینال می‌تواند از طریق استفاده از پروتئین‌های خودپردازش به نام اینتئین، به یک لیگاند هدف گیری اضافه شوند. اینتئین بین یک لیگاند و یک برچسب تطبیق[۱۲] قرار می‌گیرد. به دنبال بیان باکتریایی و تخلیص تطبیق، لیگاند از برچسب تطبیق رهایش می‌یابد تا یک تیوئستر واکنشی در C-ترمینال ایجاد کند. در ادامه تیوئستر می‌تواند با هر پپتیدی حاوی یک سیستین  N-ترمینال واکنش دهد. هنگامی که هر دو گروه عاملی در غلظت بالا باشند، این واکنش بسیار کارآمد است. اما مطالعات EPL در رابطه با نانو ذرات بازده کمتری را نشان داده است، که ممکن است به دلیل غلظت محدود نانوذرات باشد.

شیمی کلیک امکان افزودن موثر و ویژه لیگاند به نانوذرات را از طریق چرخه افزایشی Cu I کاتالیزر ترمینال آلکین-ازید فراهم می‌کند. این روش در ایجاد اتصال بین پپتیدها و برچسب‌های فلورسنت به SPION‌ها و لیپازها به NP  طلا موفقیت آمیز بوده است. اما در ارتباط با افزودن پروتئین‌های بزرگتر یا آنتی بادی‌ها به NP‌ها با استفاده از شیمی کلیک داده‌های کمی وجود دارد. از جمله مسائل مطرح در این زمینه تخریب یا تغییر آنتی بادی مطلوب در اثر  واکنش شیمی کلیک است.

به منظور حل محدودیت‌های روش‌های EPL و شیمی کلیک، این دو روش در یک سیستم واحد تجمیع شده‌اند تا امکان اتصال لیگاند‌های هدفمند به نانوذرات را در یک مکان خاص و به طور موثر فراهم کند. شکل ۲ مکانیزم شیمیایی برای  یک سیستم تجمیع شده از روش‌های EPL و شیمی کلیک را نشان می‌دهد که باعث اتصال لیگاند به شکل خاص به سطوح نانوذرات می‌شود. اخیرا این روش امکان اتصال آنتی بادی‌های با طول کامل به سطح نانوذرات را فراهم کرده است.

 

۵. کاربرد فناوری نانو برای درمان افت شنوایی حسی بیماری گوش داخلی

افت شنوایی حسی (SNHL) یکی از رایج‌ترین اختلالات حسی در انسان است که میلیون‌ها نفر از مردم در سراسر جهان را تحت تاثیر قرار داده است. علل اصلی افت شنوایی حسی عبارتند از افزایش سن، داروهای اتوتوکسیک، مواجهه با سر و صدا ، اختلالات ارثی و خود ایمنی. اکثرSNHL  غیرقابل برگشت هستند و روش‌های درمان فعلی محدود به دستگاه‌های تقویت صدا و ایمپلنت‌های حلزونی است. پاتولوژی حلزونی و رتروکوکلئار[۱۳] مسئولSNHL  هستند. فناوری نانو به عنوان یک روش هدفمند و غیرتهاجمی جهت تحویل بیومواد به ساختارهای خاص در گوش داخلی برای درمان SNHL  را فراهم می‌کند.

 

۱٫۵٫ استفاده از نانو ذرات برای درمان افت شنوایی ناشی از سر و صدا

افت شنوائی ناشی از سر و صدا (NIHL) اغلب موجب آسیب دائمی گوش داخلی می‌شود. اولین نوع سلول که توسط NIHL تحت تاثیر قرار می‌گیرد، سلول‌های موی بیرونی است که سیگنال‌های شنوایی ورودی را تعدیل می‌کند. آسیب سلول‌های موی بیرونی ممکن است انتقال صدا به عصب حلزونی را تغییر داده و باعث ایجادSNHL شود.

آنتی اکسیدان اداراون[۱۴] یک دارو برای درمانNIHL  است. اخیرا گاو و همکارانش تحویل داروی اداراون به گوش داخلی خوک‌های گینه با بیماری NIHL را توسط نانوذرات مورد مطالعه قرار دادند. اداراون در ژاپن به طور بالینی برای درمان انفرکشن حاد مغزی[۱۵] از طریق مهار رادیکال‌های آزاد هیدروکسیل مورد استفاده قرار گرفته است. یافته‌های گائو و همکاران نشان می‌دهد که تحویل IT  اداراون کپسوله شده در نانوذرات لیپید جامد (SLN)، از تولید رادیکال‌های آزاد در بخش حلزونی جلوگیری کرده و آستانه شنوایی را به دنبال آسیب ناشی از سر و صدا کاهش می‌دهد، اگر چه در بهبود شنوایی تغییر قابل توجهی ایجاد نمی‌کند. این امر ممکن است به دلیل اثر درمانی ناکارآمد و تحویل غیر هدفمند دارو به سایت‌های سلولی آسیب دیده باشد.

استفاده از نشانگرهای تعیین شده برای تحویل هدفمند می‌تواند راندمان تحویل دارو را به طور قابل توجهی بهبود بخشد. پرستین یک پروتئین الکتروموتلیت است که تنها روی سطح سلول‌های موی بیرونی[۱۶] (OHCs) بیان می‌شود. کشف پرستین به عنوان بیومارکر سلول‌های موی بیرونی (OHC) راه را برای رسیدن به تحویل هدفمند دارویOHC  هموار کرده است. در واقع، داده‌های اولیه نشان داده است که نانوذرات هدفمند حاوی پریستین، باعث افزایش اتصالOHC ‌ها به‌ایمپلنت حلزونی موش شده‌اند. استفاده از ترکیبی از نانوذرات هدفمند شده پریستین همراه با با اداراون برای تحویل گوش داخلی می‌تواند به طور قابل توجهی باعث افزایش بازده انتقال و افزایش اثر درمانی شود.

 

۵.۲. استفاده از نانو ذرات برای درمان انواع مختلف SNHL

اختلال در مسیرهای رتروکوکلئار، از سلول‌های گانگلیونی مارپیچی (SGCs) به مغز، نیز می‌تواند به SNHL  منجر شود. اگرچه درک مسیرهای بیومولکولی حیاتی عصبی شنوایی رو به افزایش است، اما تحویل بیومواد به سایت‌های هدف همچنان به عنوان یک چالش باقی مانده است. هدف بسیاری از مطالعات فعلی در استفاده از فناوری نانو در تحویل بیومواد در درمان SNHL ، انتقال آن‌ها به طور خاص به سایت‌های سلولی آسیب دیده است.

مطالعه صورت گرفته توسط مایر و همکارانش نشان داد که استفاده از NP‌های لیپید برای تحویل رولیپروم بهSGC‌ها در شرایط برون تن منجر به افزایش حیات عصبی و افزایش طول رشد نوریت از طریق مهار فسفودی استراز ۴ وابسته به دوز می‌گردد. این محققین نشان دادند که رولیپرام کپسوله شده با NP لیپید در مقایسه با رولیپرام فاقد نانوذرات سبب افزایش نرخ حیاتSGC  و رشد نوریت می‌شود. اگرچه ممکن است رولیپرام در آینده به عنوان یک عامل بالقوه درمانی مورد مطالعه قرار گیرد، یافته‌های این مطالعه در شرایط درون تن  قابل تکرار نبوده است که از نظر نویسندگان علت این امر ممکن است ناشی از عدم تحویل رولیپرام  به صورت پایدار و اختصاصی باشد.

به منظور هدف گیری سلول‌های عصبی، روی و همکاران، نانوذرات متصل شده به پپتید مشتق شده ـ فاکتور رشد عصبی را در یک مدل گوش داخلی در شرایط برون تن تحویل دادند و پیوند اختصاصی لیگاند به گیرنده‌های نوروتروفینTrks  و ۷۵p از سلول‌های SGC، سلول‌های شوان و الیاف عصبی را مشاهده کردند. گیرنده‌های نوروتروفین Trks و ۷۵p بخشی از آبشار سیگنالینگ می‌ باشند که بقای نورون‌های ویستیبولار و حلزونی را تنظیم  می‌کنند. همچنین، این گروه کاربرد بالقوه تحویل مبتنی بر NP را در یک مدل انسانی مورد مطالعه قرار داده‌اند. نتایج کار آن‌ها نشان می‌دهد که RWM  استخوان‌های منجمد تازه نسبت به فرمولاسیون‌های پلیمری با اندازه‌های مختلف و آرایش‌های شیمیایی نفوذپذیر است. تحویل هدفمند پپتید مشتق شده فاکتور رشد عصبی توسط NP ممکن است نقش مهمی در درمان SNHL  مبتنی بر ضایعه SGC  ایفا کند.

در مطالعه دیگری که توسط ژانگ و همکارانش انجام شد، رویکرد هدف گیری متفاوت به SGCs  و عصب حلزونی صورت گرفت. آن‌ها نانوذرات پلیمرزوم  متصل شده به پپتید Tet1  را به داخل گوش داخلی از طریق تزریق IT  و ککلئواستومی منتقل کردند. یافته‌های آن‌ها نشان می‌دهد که این پپتید به طور خاص به گیرنده‌های سمی کلوستریدیال تریسیالوگنگلیوزید درSGCs  و عصب حلزونی متصل می‌شود. جالب توجه است که رویکرد ککلئوستومی در مقایسه با تزریق IT برای تحویل هدفمند به SGCs  و عصب حلزونی سودمند است. نتایج این نویسندگان نشان می‌دهد که روش تزریق IT نمی‌تواند به طور موثر نانوذرات را از طریق RWM  بهSGC‌ها و عصب حلزونی گوش داخلی منتقل کند که در توافق با یافته‌های گروه میر است. اگر چه استفاده از روش ککلئوستومی در تحویل نانوذرات به SGCs  و عصب شنوایی به ثبات رسیده است، اما این روش یک رویکرد تهاجمی برای گوش داخلی است و ممکن است آسیب موجود را تشدید کند.

به طور خلاصه، هرچند که سیستم‌های تحویل نانوذرات هدفمند مختلف نتایج قابل قبولی را نشان می‌دهد، اما محدودیت‌های اصلی این سیستم‌ها شامل عدم پایداری و یا تهاجمی بودن آن‌ها در گوش داخلی مانع استفاده کاربردی آن‌ها شده است. برای حل این مشکل، لی و همکارانش سیستم تحویل نانوهیدروژل را پیشنهاد کرده‌اند که تلفیقی از فناوری نانو با سیستم تحویل هیدروژل است. نتایج کار این گروه تحقیقاتی نشان می‌دهد که NP‌های لیپوزومی که از طریق نانوهیدروژل به صورت برون تن تحویل داده می‌شوند در شرایط فیزیولوژیکی به مدت حداقل ۲ هفته پایدار هستند و در نتیجه امکان رهایش پایدار را فراهم می‌کنند. علاوه بر این، آن‌ها دریافتند که این NP‌ها می‌توانند در شرایط درون تن از طریق RWM  موش به ساختارهای محیط اسکالا دسترسی پیدا کنند. از دیگر ویژگی‌های منحصر به فرد این روش تحویل غیرتهاجمی آن به گوش داخلی است که برای کاربردهای بالینی بسیار مهم است. ترکیب این نانوهیدروژل با تکنیک‌های انتقال هدفمند، به طور بالقوه می‌تواند بیومواد درمانی را به داخل سایت‌های سلولی مولکولی خاص داخلی برای درمان SNHL  با پاتولوژی‌های مختلف تحویل دهد. شکل ۳ نمایش دهنده یک سیستم هیدروژل کیتوسان-گلیسروافسفات حامل یک نانو ذره عامل دار شده است که  به سلول‌های موی بیرونی منتقل شده است.

 

۳٫۵٫ نانو دی ایالیز برای اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین

اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین غیررایج نیست و باعث آسیب دائمی گوش داخلی می‌شود. این یک مانع شناخته شده جهت معرفی داروهای شیمی درمانی مبتنی بر سیس پلاتین است که معمولا برای درمان سرطان‌های سر و گردن همراه با سرطان‌های ریه و مجاری تناسلی و ادراری استفاده می‌شود. برخی مطالعات نشان می‌دهند که میزان اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین می‌تواند تا ۹۴ درصد افزایش یابد و در یک سوم از بیمارانی که تنها یک دوز سیس پلاتین مصرف کرده‌اند می‌تواند همراه با سمیت اتوتوکسیک باشد که با ادامه درمان تشدید می‌یابد. سیس پلاتین در درمان سیستمیک، در عرض چند دقیقه به گوش داخلی می‌رسد و سلول‌های موی بیرونی نسبت به سلول‌های موی درونی بیشتر تحت تأثیر قرار می‌گیرند. در حال حاضر هیچ درمانی برای جلوگیری و یا بازیابی اتوتوکسیتیسی ناشی از سیس پلاتین وجود ندارد. افت شنوایی ایجاد شده از اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین غیر قابل برگشت است؛ بنابراین، پیشگیری و یا درمان در مراحل اولیه بیماری یک امر حیاتی برای بهینه سازی رژیم‌های درمانی است.

پیشگیری از اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین با استفاده از عوامل کاهنده مانند گلوتاتیون به اثبات رسیده است که باعث کاهش آسیب اکسیداتیو به گوش داخلی توسط رادیکال‌های آزاد می‌شود. گلوتاتیون و سایر عوامل کاهنده با استفاده از تحویل سیستماتیک و IT قبل از مصرف سیس پلاتین مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و نشان داده شده است که افت شنوایی را بهبود می‌دهد. با این حال، نه تنها این داروها به طور موثر به گوش داخلی منتقل نمی‌شوند، بلکه در اثر تشکیل کمپلکس با تاکسین نمی‌توان آن‌ها را از گوش داخلی حذف کرد. انباشت این کمپلکس‌های دارو- تاکسین می‌تواند منجر به سمیت ثانویه در گوش داخلی شود.

فناوری نانو ممکن است یک راه حل غیر تهاجمی برای درمان اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین ارائه دهد. همان طور که در جدول ۱ ذکر شده است، SPION ‌های پوشش داده شده به صورت زیستی قادر به عبور ازRWM   برای تحویل دارو به گوش داخلی هستند. مهم‌تر اینکه، تحویل دارو توسط آن‌ها می‌تواند با استفاده از یک میدان مغناطیسی خارجی کنترل شود. در ادامه حذف آهنربا منجر به پراکندگی مجدد آن‌ها توسط حرکت براونی می‌شود به گونه‌ای که این SPION ‌ها می‌توانند به طور یکنواخت در سراسر پری لنف توزیع شوند. علاوه بر این، پوشش PEG روی سطح SPION ‌ها می‌تواند باعث بیوکنژوگه لیگاند‌های سطحی مانند گلوتاتیون روی سطح نانوذرات شود و باعث اتصال به هدف‌های مطلوب مانند سیس پلاتین گردد. هنگامی که SPION‌ها به سیس پلاتین متصل می‌شوند، با تغییر جهت میدان مغناطیسی خارجی می‌توان کمپلکس‌ها را از گوش داخلی حذف کرد. این روند که در شکل ۴ نشان داده شده است، به عنوان نانودیالیز شناخته می‌شود.

آزمون‌های اولیه روی سیستم‌های تحویل گلوتاتیون-SPION  امیدوار کننده بوده است. آزمون‌های درون تن موید عبورSPION ‌های نشان دار شده با فلورسنت از RWM  به گوش داخلی و بازیابی مجدد آن از بخش حلزونی توسط آهنربا است. علاوه بر این، گلوتاتیون متصل شده با بید‌های مغناطیسی آگارس در جداسازی سیس پلاتین موفق بوده است. مطالعات آتی شامل اتصال گلوتاتیون به SPION ‌ها برای تحویل به گوش داخلی جهت اتصال به سیس پلاتین و سپس  حذف آن با استفاده از آهنربای خارجی است.

 

۶. نتیجه گیری و جهت گیری آینده

تحویل هدفمند و کارآمد دارو به گوش داخلی عاملی مهم برای درمان موفقیت آمیز افت شنوایی حسی از پاتولوژی‌های مختلف است. تاکنون، مسئله اصلی فقدان یک سیستم تحویل کارآمد، غیر تهاجمی و پایدار است که توانایی تثبیت بیومواد درمانی و هدایت آن‌ها به ساختارهای خاص در گوش داخلی را فراهم کند.

فناوری مدرن نانو یک ابزار امیدوار کننده برای تحویل موثر و غیرتهاجمی بیومواد و دارو به گوش داخلی است. نتایج مطالعات برون تن نشان داده است که سیستم‌های نانوذرات مانند نانوذرات PLGA، نانوذرات لیپید، لیپوزوم‌ها و پلیمرزوم‌ها می‌توانند انواع دارو و بیومواد را از غشا دریچه گرد عبور داده و به گوش داخلی منتقل می‌کنند. اگر چه موفقیت‌های محدودی در مطالعات صورت گرفته روی مدل‌های حیوانی در شرایط درون تن در مقایسه با شرایط برون تن حاصل شده است.

علاوه بر این، توسعه سیستم بیوکنژوگه کلیک شیمیایی- EPL به لیگاندها این امکان را می‌دهد که به صورت مؤثر و به شکل خاصی به سطوح نانوذرات متصل شوند و مکانیزمی برای تحویل هدفمند ایجاد کنند. مطالعات اخیر در مورد مسیرها و بیومارکرهای گوش داخلی خاص مانند پرستین و گیرنده‌های خانواده نوروتروفین برای درمان هدفمند افت شنوایی حسی امیدوار کننده بوده است. تحقیقات آینده روی سیستم‌های تحویل دارو به سایت خاصی از گوش داخلی متمرکز است. تحقیقات صورت گرفته نشان می‌دهد که نوع خاصی از کانال‌های پتاسیمی دروازه ولتاژ[۱۷] به صورت گرادیانی از پایه تا راس در حلزونی گوش موش‌ها بیان می‌شوند و این بیانات کانال یونی توسط فاکتور نوروتروپیک مغز (BDNF) و نوروتروفین -۳ (۳-NT) کنترل می‌شوند. سیستم تحویل نانوذرات می‌تواند برای تحویل این فاکتورهای نوروتروفیک و یا حتی پروتئین‌های کانال یونی و ترانس ژن‌ها به حلزونی در شرایط درون تن  استفاده شوند. با توجه به توانایی سیستم‌های تحویل مبتنی بر نانوذرات در هدف قرار دادن سایت‌های خاص و انواع سلول‌های حلزونی می‌توان به درمان‌های متمایز برای SNHL فرکانس بالا یا پایین امیدوار بود که در این صورت آسیب به ناحیه‌ها و سلول‌های غیر پاتولوژیک کمتر می‌شود.

اگر چه تلاش‌های موفق در تحویل هدفمند بیومواد توسط نانوذرات به گوش داخلی در شرایط برون تن صورت گرفته است، یافته‌ها در شرایط درون تن متفاوت است. همان طور که پیش‌تر اشاره شد، گروه مایر تنها موفق به انتقال رولیپروم در شرایط برون تن شدند و گروه ژانگ تنها قادر به انتقال پتید Tet1 از طریق ککلئواستومی مهاجم شدند. این یافته‌ها محدودیت‌های اساسی سیستم‌های تحویل هدفمند نانوذرات شامل رهایش ناپایدار دارو و تهاجمی بودن روش‌ها را برای انتقال در حال حاضر نشان می‌دهد. یکی از راه‌های ممکن برای حل این مسائل، استفاده از سیستم تحویل نانو هیدروژل است، زیرا هیدروژل باعث رهایش پایدار بیومواد از میان RWM  به صورت غیرتهاجمی می‌گردد. مطالعات در زمینه استفاده از سیستم نانوهیدروژل برای تحویل هدفمند درمانی به گوش داخلی در حال حاضر در حال انجام است.

هنوز مطالعات زیادی در زمینه استفاده از نانو ذرات به عنوان یک حامل موثر و عامل هدفمند تحویل دارو باید انجام گیرد. برخی از انواع نانوذرات ویژگی‌های خاصی را از خود نشان می‌دهند که ممکن است در آینده برای درمان اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین استفاده شوند. همان طور که پیش‌تر بحث گردید،SPION  دارای ویژگی‌های مغناطیسی است که امکان کنترل حرکت آن‌ها توسط یک میدان مغناطیسی خارجی وجود دارد. از این ویژگی می‌توان در درمان اتوتاکسیسیتی ناشی از سیس پلاتین استفاده کرد که شامل حذف ذرات سیس پلات تجمع یافته در داخل گوش داخلی است. مطالعات کنونی به ایجاد پیوند بین گلوتاتیون، یک لیگاند شناخته شده جهت اتصال به سیس پلاتین، بهSPION ‌ها برای تحویل به گوش داخلی است. گلوتاتیون در گوش داخلی به سیس پلاتین متصل می‌شود و سپس کمپلکس گلوتاتیون- سیس پلاتین – SPION  می‌تواند با استفاده از آهنربای خارجی احیا شود.

در مجموع، تحقیقات کنونی در مورد تحویل نانوهیدروژل هدفمند و نانودیالیز، با پتانسیل تحویل بالا امیدوارکننده بوده است. در آینده پیش بینی می‌شود که سیستم تحویل نانوهیدروژل هدفمند می‌تواند به طور موثر و غیرتهاجمی داروهای درمانی و بیومواد را به سایت‌های پاتولوژیک و انواع سلول‌های خاص در گوش داخلی تحویل دهد. در نتیجه، امکان ترمیم سلول‌ها و مولکول‌های آسیب دیده در مناطق خاص گوش داخلی که مسئول SNHL  هستند، فراهم می‌شود. امید است که سیستم نانودیالیز بتواند به طور موثر برای سم زدایی انواع مختلف اتوتوکسیسیتی مورد استفاده قرار گیرد. این روش ممکن است برای بیمارانی که نمی‌توانند شرایط درمان بحرانی را با وجود پتانسیل بالقوه سمیت اتوتاکسیک بپذیرند، مفید باشد. پیشرفت‌های آینده می‌تواند با ترکیب فناوری نانو مدرن همراه با پیشرفت دانش پایه افت شنوایی حسی به دست آید.

 

منبع:

Lilun Li, Tiffany Chao, Jason Brant, Bert O’Malley Jr., Andrew Tsourkas, Daqing Li, Adv Drug Deliv Rev, 108 (2017) 2-12.

 

0

true
true
true
true

شما هم می توانید دیدگاه خود را ثبت کنید

- کامل کردن گزینه های ستاره دار (*) الزامی است
- آدرس پست الکترونیکی شما محفوظ بوده و نمایش داده نخواهد شد

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.


false