نانوذرات پلیمری گامی به سوی آینده نانوپزشکی

مقدمه

خواص متنوع نانوذرات پلیمری امکان ارائه راه حل‌های قابل درک و اطمینان بخش برای چالش‌های درمانی، تشخیصی، پیش‌گیرانه و بیولوژیک در زمینه تحقیقات نانوپزشکی را به‌وجود آورده ‌است. با این حال، چالش‌های سیستم فیزیولوژیک بسیار پیچیده است.

سلولها پاسخ‌های متنوعی را در سطح نانومقیاس از خود نشان می‌دهند. درک برهمکنش نانومواد و ترکیبات بیولوژیکی و مطالعات نانوبیوتکنولوژیک بسیار ضروری و حائز اهمیت است. جهت درک ابعاد مختلف در این زمینه نیاز است که محققان آزمایشاتی از قبیل بررسی خواص نانومواد و ترکیبات زیستی، تجزیه و تحلیل سینتیک انتقال جرم، مدت زمان و نحوه پاک‌سازی از خون، تغییرات بیان ژن، تأثیر بر ساختار شیمیایی، بار سطحی، سیگنالینگ بیومولکولی و سمیت را انجام دهند. جهت مطالعه این نوع برهمکنش‌ها از لحاظ سمیت نانومواد، نیاز به طراحی مجموعه‌ای از آزمایشات کنترلی وجود دارد.

بر اساس تحقیقات دانکن و وینسنت “درمان‌های پلیمری” شامل، داروهای پلیمری، پلیمرهای عملگرا شده با پروتئینها و داروها، میسل‌های کوپلیمر با پیوندهای کووالانسی و وکتورهای چندگانه ویروسی و غیر ویروسی هستند. پلیمرها به دلیل تنوع در روش‌های مختلف عملگرا نمودن، روش‌های متنوع سنتز ماکرومولکولی و تنوع پلیمری کاربردهای گسترده‌ای در برنامه‌های درمانی پیدا کرده‌اند.

اولین دسته‌ی نانوذرات پلیمری که در نانوپزشکی مورد استفاده قرار گرفتند، نانوذرات غیر زیست تخریب پذیری مانند پلی متیل متاکریلات (PMMA) ، پلی اکریل آمید، پلی استایرن و پلی اکریلات‌ها بودند. سیستم‌های رهایشی مبتنی بر نانوذرات غیر زیست تخریب‌پذیر طوری طراحی شده بودند که به صورت سریع و موثر از طریق دفع مدفوع یا ادرار از جریان خون حذف شوند زیرا که این نوع نانوذرات پلیمری به آسانی تجزیه نمی‌شوند و تجمع آن‌ها در بافت‌های بدن باعث ایجاد سمیت می‌شود. ذرات پلیمری غیر زیست تخریب‌پذیر در جنبه‌های مختلف نانوپزشکی از جمله رهایش هدفمند دارو، پانسمان‌های بهبود زخم و پوشش‌های پزشکی ضد میکروبی کاربرد دارند. مسمومیت مزمن و واکنش‌های التهابی از جمله عوارض جانبی استفاده از مواد غیر زیست تخریب‌پذیر هستند. همین عوارض جانبی باعث شروع تحقیقات بر روی گزینه‌های جایگزین همچون مواد زیست سازگار با قابلیت تخریب پذیری شده است. مواد پلیمری زیست سازگار به علت سمیت کمتر و توانمندی در ایجاد الگوی اختصاصی رهایش دارو و افزایش زیست سازگاری به عنوان جایگزین مناسبی برای مواد پلیمری غیر زیست تخریب‌پذیر در زمینه نانوپزشکی مطرح شدند. پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر عبارتند از؛ پلیمرهای سینتیکی و پلیمرهای طبیعی. از پلیمرهای سینتیکی می‌توان به پلی (لاکتید) (PLA) ، پلی (لاکتید کگلی کولید) کوپلیمرهای (PLGA) ، پلی کربنات PCL) ) و پلی (اسیدهای آمینه) اشاره نمود و پلیمرهای طبیعی مانند کیتوزان، آلژینات، ژلاتین و آلبومین هستند.

از ویژگی‌های نانومواد مورد استفاده در نانوپزشکی می‌توان به افزایش نفوذ پذیری سلول، افزایش بازدهی رهایش هدفمند دارو، کاهش مقدار دوز و تعدد مصرف و بهبود اثربخشی عوامل دارویی نام برد. علاوه‌بر این، فناوری نانو، توانایی تلفیق چند عامل درمانی، کنترل و رهایش هدفمند دارو را فراهم می‌کند. با جمع‌بندی نتایج تحقیقات در مورد روابط بین خواص فیزیکی و شیمیایی نانومواد و توابع بیولوژیکی محیط اطراف، پتانسیل بالای نانوذرات پلیمریک بهتر قابل درک می‌شود.

نانوپزشکی

‌‌‌‌ تحقیقات کنونی برای‌شناسایی “نانوسیستم‌های ایده‌ال” به بررسی خواص ساختاری فیزیکی و شیمیایی و برهمکنش بیولوژیکی می‌پردازند. به طور کلی، هندسه ساختار، روند ساخت نانوناقل و مواد انتخاب شده به عنوان ناقل ملاحظات مشابهی هستند که در این زمینه تحقیقاتی در نظر گرفته می‌شوند. انتقال پیام در سلولها و جذب ذرات به شدت تحت تأثیر این پارامترها قرار دارند. پاسخ‌های سلولی و در نهایت تغییرات در فنوتیپ وابسته به تماس این نانوناقلها و تعاملات پروتئین با لیگاند و گیرنده‌های سلولی است. تمام این پاسخ‌های سلولی به ترکیب شیمیایی و نحوه زیست عمل گرا نمودن نانوذرات بستگی دارد. به علاوه پارامترهای مرتبط با سلول شامل غشای سلولی و پروتئین‌های غشایی، ماتریس خارج سلولی و مورفولوژی سلول‌های هدف به عنوان مثال، سلول‌های اندوتلیال اسپیندل که در غشای پایه رشد کرده اند، هدف متفاوتی نسبت به بافت همبند متشکل از فیبروبلاست‌های احاطه شده به‌وسیله‌ی ماتریکس خارج سلول، هستند.

در مقاله مروری که به‌وسیله‌ی آلبانز و همکاران منتشر شده است، سیر تکاملی سیستم‌های مبتنی بر نانوذرات برای کاربرد‌های زیست پزشکی مورد بررسی قرار گرفته است در این مقاله از این عرصه تحقیقاتی به عنوان دانشی جدید حاصل از فرآیندهای نوآورانه و طراحی‌های نوین یاد شده است.

در مورد نسل اول نانوذرات می‌توان به زیست سازگاری و سمیت نانومواد بر اساس نوع طراحی اشاره کرد؛ نسل دوم به بررسی بهینه‌سازی شیمی سطح، افزایش پایداری سامانه نهایی و هدفمندسازی بیشتر پرداختند. نانوذرات نسل سوم به گسترش نانومواد هوشمند و پویا با طراحی و توسعه سیستم‌های پاسخگو محیطی برای بهبود مکانیزم‌های هدفمند‌سازی و توانایی‌های درمانی پرداخته‌اند. شکل 1 جدول زمانی سیر تکاملی نانوذرات بر اساس پارامترهای تغییرات فیزیکی، ساختاری و بیولوژیکی برای سیستم‌های رهایش هدفمند دارو را نشان می‌دهد.

اندازه ذرات و ژئومتری

شکل نانوساختار، نسبت ابعاد و اندازه ذرات به طور مستقیم بر جذب سلولی، خواص فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک به عنوان مثال زمان حضور در جریان خون، زمان پاکسازی و حذف از خون، و نحوه تمایز فرا سلولی نانوذرات، تأثیر می‌گذارد.

حفظ یکنواختی در ساختار و اندازه ذرات و ژئومتری از جمله دیگر چالش‌های تولید نانوداروها در مقیاس تجاری است. ژئومتری و تأثیرات اندازه بر روی فرم‌گیری پروتئین کرونا در بدو ورود نانوذرات به سیستم بیولوژیک، تأثیر بسزایی دارد.

پروتئین کرونا

هنگامی که یک سیستم بیولوژیک در معرض نانوذرات قرار می‌گیرد یک سری برهمکنش‌های نانوذره پروتئنن صورت می‌گیرد و جذب سلولی رخ می‌دهد. سطح نانوذرات می‌تواند نقش یک داربست برای اتصال لیگاندها یا پروتئین‌ها را بازی کند که در نهایت به شکل‌گیری آنچه که “کرونا” نانوذرات-پروتئین نامیده می‌شود، ختم می‌شود. نل و همکاران برهمکنش نانوبیو را به عنوان “تعاملات فیزیکی و شیمیایی پویا، سینتیک و مبادلات ترمودینامیکی بین سطوح نانومواد و سطوح مایعات بیولوژیکی” توصیف می‌کنند. این لایه پروتئینی دور نانوذرات به عنوان”هویت بیولوژیک” که مسئول اصلی برهمکنش با سلول‌های زنده است، عمل می‌کند. متاسفانه اطلاعات کمی راجع به پروتئین کرونا و پروتئین‌های دخیل در شکل‌گیری آن وجود دارد. جذب سلولی احتمالا باعث ایجاد تغییرات بر روی کنفورماسیون پروتئینها، فعل و انفعالات غشا، پدیده انتقال، تجمع و سیگنالینگ در سلولها می‌گردد. پروتئین کرونا منجر به تغییر در خواص سطحی می‌شود، اساسا یک ماده جدید با خواص مختلف بیولوژیک با توجه به پروتئین‌های جذب شده ایجاد می‌گردد. مکانیزم پروتئین کرونا به صورت کامل مشخص نیست و نمی‌توان به صورت قطعی مطرح نمود که هنگامی که نانوذره به سلول می‌رسد پروتئین کرونا تغییر پیدا می‌کند و یا ساختار و کنفورماسیون پروتئینها دستخوش تغییرات می‌شوند و یا غشای سلولی تحت تأثیر قرار می‌گیرد و یا پدیده ناشناخته دیگری اتفاق می‌افتد.

اندازه ذرات

اندازه ذرات می‌تواند به وسیله چندین فاکتور مختلف مانند نوع پلیمر، سورفکتانت و غلظت و پارامترهای مختلف روش سنتز مانند نوع متد، قطر نازل، سرعت جریان، آغازگر انتخابی، مونومر انتخابی، پلیمریزاسیون و نوع امولسیون تحت تأثیر قرار بگیرد. طبق تحقیقات انجام شده، فرآیند سیگنالینگ و فرآیند نقل و انتقال برون سلولی در مقیاس نانو صورت می‌پذیرد. علاوه‌بر این، کارآیی رهایش، هدفمندسازی، نرخ تخریب و تجزیه، سمیت، تنفس و سازوکار جذب سلولی همگی با اندازه ذرات ارتباط مستقیم دارند.

تعاملات غشاء سلولی با نانوذرات بر نحوه جذب نانوذرات به‌وسیله‌ی سلول تأثیرگذار است و در دو مرحله متوالی تعریف می‌شود؛ مرحله اول فرایند اتصال ذره به غشای سلولی و در مرحله دوم فرایندهای درون سلولی اتفاق می‌افتد. اندازه نانوذرات به طور قابل توجهی بر نحوه فرآیند اتصال و تعاملات درون سلولی موثر است. در تحقیقات علمی که پیشتر به‌وسیله‌ی وین و فنگ برای آنالیز سایز و پوشش‌دهی سطح نانوذرات پلیمری (مانند پلی وینیل الکل و ویتأمین E TPGS) بر کارآیی جذب سلولها جهت شیمی درمانی برای داروهای خوراکی انجام شده بود، اندازه موثر نانوذرات برای جذب به‌وسیله‌ی سلول‌های Caco-2 (لاین سلولی کارسینومای کلون) بین 100 تا 200 نانومتر گزارش شد. نانوذرات کوچکتر معمولا کارایی جذب سلولی بالاتری دارند اندازه 50 نانومتر به عنوان حد آستانه جذب سلولی تعریف شده است.

اخیرا هی و همکاران تأثیرات تغییرات اندازه و بار سطحی نانوذرات پلیمری بر روی جذب به‌وسیله‌ی سلول‌های سرطانی را به صورت همزمان مورد بررسی قرار دادند. پلیمریزاسیون متیل متاکریلات با مشتقات کیتوزان برای تعیین اثرات جذب سلولی بر روی سلول‌های فاگوسیتیک و غیرفاگوسیتیک و بررسی توزیع بیولوژیک آنها، به‌وسیله‌ی این دانشمندان انجام شد. برای ماکروفاژها (به عنوان مثال، سلول‌های فاگوسیتیک) ، این محققان نتیجه گرفتند که بار سطحی بالا برای جذب سلولی نانوذرات بزرگتر تأثیر بسزایی دارد. زیرا که در مورد جذب سلولی نانوذرات پلیمری بزرگتر به‌وسیله‌ی سلول‌های غیر فاگوسیتیک نیاز به صرف انرژی بیشتر بوده و با بزرگ‌ترشدن اندازه نانوذره میزان جذب سلولی نیز کاهش پیدا می‌کند. کات آف جذب نانوذرات با سازوکار اندوسیتوز غیر اختصاصی برای نانوذرات پلیمری 150 نانومتر تعیین شده است.

کانکارلی و فنگ به بررسی اندازه نانوذرات پلی استایرنی در محدوده اندازه 25 تا 500 نانومتر جهت دارورسانی و عبور از سد خونی مغزی (BBB) پرداختند. نانوذرات با اندازه کوچکتر از 200 نانومتر به وسیله لاین‌های سلولی Caco2 و Madin-Darby جذب می‌شوند. بالاترین کارایی جذب در مورد نانوذرات با اندازه 100 نانومتر گزارش شده است و نانوذرات با اندازه 500 نانومتر با درصد بسیار کم جذب شدند. نانوذرات کوچکتر از 100 نانومتر به وسیله سیستم (RES) پاکسازی می‌شوند که باعث کاهش کارآیی جذب سلولی و کاهش مدت زمان ماندگاری در گردش خون می‌گردد. به علاوه نانوذرات کوچکتر دارای انرژی سطحی کمتری هستند و حداقل انرژی مورد نیاز برای اتصال و فرآیند اندوسیتوز را فراهم نمی‌کنند. نوع فرآیند جذب سلولی ارتباط مستقیم با اندازه نانوذرات دارد. مقالات منتشر شده به‌وسیله‌ی محققان مختلف پیشنهاد می‌کنند که نانوذرات کوچکتر با استفاده از گیرنده‌های سلولی جذب می‌شوند و نانوذرات بزرگتر با سازوکار فاگوسیتوز جذب می‌شوند. در میان مقالات علمی متنوعی که تا کنون گزارش شده‌اند اندازه ایده‌آل نانوذرات در مقادیر بسیار متفاوتی گزارش شده‌اند. تحقیقات متنوعی بر روی گزارش‌ها علمی متعددی، نتایج متضادی را بر اساس نوع سلول انتخاب شده، خواص نانوذرات و خواص سطحی، مقادیر متفاوت شاخص پراکندگی و غیره را ارائه کرده است. پیدا کردن راه حلی مناسب برای چالش اندازه مناسب نانوذرات به علت پیچیدگی‌های زیاد برهمکنش نانوبیولوژیک بسیار سخت است. بنابراین، تعیین اندازه بهینه نانوذرات برای کاربردهای خاص دشوار است. جمع‌بندی مربوط به اندازه مناسب نانوذرات برای برخی کاربردهای اختصاصی نانوذرات بر اساس مطالعات علمی که تا کنون گزارش شده است، در جدول 1 ذکر شده است.

ژئومتری ذرات

شکل و مورفولوژی نانوذرات بر روی جذب و انتقال نانوذرات در سیستم فیزیولوژیک تأثیر بسزایی دارد. بیشترین تحقیقات بر روی نانوذرات کروی شکل به دلیل مزایای متعدد، صورت گرفته است. این مزایا در چهار دسته طبقه‌بندی می‌شوند؛ پلت فرم قابل تغییر و منعطف برای سنتز، نسبت سطح به حجم بالا، شکل و اندازه، و خواص منحصربه‌فرد نوری. شکل 3 ویژگی‌های نانوذرات پلیمری را بر اساس اندازه و مورفولوژی نشان می‌دهد. این خواص در اتخاذ راهبردهای متناسب با توسعه و طراحی نانوسیستم درمانی ایده‌ال در نظر گرفته می‌شوند.

همچنین در نانوپزشکی از نانوساختارهای پلیمری نامتقارن و غیرکروی به عنوان راهکاری برای غلبه بر چالش‌های سیستم‌های پیچیده بیولوژیکی بهره گرفته می‌شود. تنظیم ویژگی‌های هندسی نانوذرات امکان تغییر خواص فیزیکی و شیمیایی نانوذرات را فراهم می‌کند.

نانوذرات با شکل انیزوتروپیک دارای برهمکنش‌های انحصاری با سیستم‌ فیزیولوژیک هستند از لحاظ چسبندگی، نقل و انتقال، رهایش هدفمند دارو، زمان گردش و تحرک شکل انیزوتروپیک نانوذرات دارای مزایای فراوانی جهت کاربردهای متنوع نانوپزشکی است. از جمله این موارد کاربردی می‌توان به کاربرد در نانوزیست حسگرها، خودآرایی، مهندسی بافت، مهندسی سیستم ایمنی و رهایش هدفمند دارو اشاره نمود.

در یک مقاله مروری که به‌وسیله‌ی تائو و همکاران چاپ شده است به بررسی نانومورفولوژی‌های متنوع ایجاد شده بر اساس روش‌های مختلف تولید بالا به پایین مانند روش‌های قالب‌زنی مولکولی، کشش ذرات پلی استایرن، S-step لیتوگرافی پلی اتیلن گلیکول دی‌اکریلات و چاپ الکترونیکی الکترومغناطیس پرداخته شده است. این مورفولوژی منحصربه‌فرد سطوح پیچیده‌ای را ایجاد می‌کند که بر اساس افزایش پتانسیل بارگذاری لیگاندهای متنوع بر روی سطح نانوسامانه، توانایی کنترل بیشتر بر تحویل هدفمند را میسر می‌کند. با این حال، درک تعاملات سطحی سلول‌ها و نحوه برهمکنش نانوذرات انیزوتروپیک با سلول بسیار دشوار است در مورد زمینه نانوبیو نیز دشوار است زیرا ممکن است یک ذره با حالت‌های مختلف سلول منتقل شود. به عنوان مثال، یک ذره چند‌وجهی می‌تواند از چند وجه بسیار متفاوت با اندازه متفاوت با سلول برهمکنش داشته باشد و همین مورد به نوبه خود باعث ایجاد پاسخ‌های مختلف سلولی می‌شود.

در مطالعه‌ای که به‌وسیله‌ی گراتون و همکاران انجام پذیرفت، ذرات هیدروژل با ابعاد میکرومتری به شکل‌های مختلف ساخته شد. تأثیر مورفولوژی این نانوذرات بر اندوسیتوز و نقل و انتقالات بر لاین سلول انسانی اپیتلیال کارسینومای سرویکس (HeLa) مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این تحقیق نشان داد که میزان جذب سلولی نانوذرات آنیزوتروپیک نسبت به نانوذرات متقارن سریعتر و بیشتر است.

همچنین در تحقیق دیگری که به‌وسیله‌ی میتاگوچی و همکاران انجام شد ذرات با نسبت طول به عرض بالاتر جهت مهار فعالیت فاگوسیتیک مد نطر قرار داده شد. نتایج این تحقیق نشان داد که ذرات با انحنای کمتر پتانسیل اتصال لیگاند به نانوذره را پائین می‌آورد و همین موضوع باعث کاهش فعالیت فاگوسیتیک می‌گردد. این نتایج اطلاعات مفیدی را جهت طراحی سیستم‌های رهایش هدفمند دارو در آینده در اختیار قرار می‌دهد. تحقیقات انجام شده تا کنون پیشنهاد می‌دهند که برای هر کاربرد به‌خصوص نانوذرات پلیمری در جنبه‌های مختلف نانوپزشکی ژئومتری و اندازه مطلوب و ایده‌آلی وجود دارد.

فرآیند ساخت مواد

تکنیک‌های نوآورانه و پیشرفته ساخت نانومواد باعث بهبود کارآیی و خواص درمانی نانوسامانه‌های مبتنی بر نانوذرات پلیمری گردیده است. با این حال، ممکن است تکنیک‌های بهینه‌سازی به علت نوع ماده انتخاب شده و شرایط دمایی ویژه، حلال متناسب و پایداری آن در شرایط مختلف محدود شود. علاوه‌بر این، بر اساس پیش بینی خواص مدنظر نانوساختار نهایی اندازه ذرات، توزیع، کاربرد، مورفولوژی و غیره بر روی انتخاب تکنیک سنتز و روش بهینه‌سازی موثر هستند.

مواد مورد استفاده در نانوپزشکی را می‌توان به دو دسته مصنوعی و طبیعی تقسیم کرد. لو و همکاران لیستی از مواد مصنوعی مورد استفاده در نانوپزشکی را تهیه نمودند که شامل پلی اتیلن گلیکول (PEG) ، PLGA) ) ، (PVA) ، پلی وینیل پیرولیدون (PVP) ، پلی اتیلن (PE) ، پلی‌انهیدرید و پلی اورتواسترها هستند و مواد طبیعی مانند نشاسته، پلی‌پپتیدها، آلبومین، آلژینات سدیم، کیتین، ژلاتین، سلولز و پلی هیدروکسی آلکینوات است. مواد مورد استفاده برای کاربردهای نانوپزشکی باید دارای شرایط زیست سازگاری و زیست تخریب پذیری باشند. این شرایط ویژه باعث در نظر گرفتن تمهیداتی در فرآوری این نوع نانوذرات می‌گردد که در مقاله مروری دیگری که به‌وسیله‌ی ناگاوارما و همکاران نوشته شده به تفصیل مورد بررسی قرار گرفته است.

پلیمریزاسیون

مهمترین تکنیک‌های پلیمریزاسیون در شکل 5 و جدول 2 توضیح داده شده است. دو روش رایج سنتز نانوذرات پلیمریک شامل سنتز با پلیمرهای پیش ساخته شده و پلیمریزاسیون مستقیم از طریق مونومرها است. علاوه‌بر این، از دیگر روش‌های آماده‌سازی نانوذرات پلیمری می‌توان به کشش مکانیکی که کنترل بیشتری بر اندازه و شکل در تولید نانوذرات با بازدهی بالاتر و تولید بیشتر را دارد، اشاره نمود. روش مناسب سنتز نانوذرات پلیمریک بر اساس تعدادی از پارامترها مانند کاربرد (تحویل دارو، روش‌های تصویربرداری و غیره) ، اندازه مورد نیاز، انتخاب مواد (سازگاری زیستی، تجزیه زیستی) ، ویژگی (پایداری، بار سطحی) و مورفولوژی تعیین می‌گردد. سنتز نانوساختارهای پیشرفته کارآمدتر و پیچیده‌تربا استفاده از گزینه‌های متعدد سنتز نانومواد میسر است.

کشش مکانیکی

کشش مکانیکی نانوذرات پلیمری، تکنیکی برای ایجاد نانوذره‌های منحصربه‌فرد و غیرکروی است. نانوذرات بیضی‌گون یکی از اشکال اولیه ایجاد شده به‌وسیله‌ی روش کشش مکانیکی بوده است، که در حال حاضر بهبود یافته و توانایی تولید ذرات متنوعتری را دارا است. چمپین و همکاران یک روش ساده با کارایی بالا برای ساختن میکروپارتیکلها و نانوپارتیکل‌های پلیمری در محدوده اندازه مابین 60 نانومتر تا 30 میکرومتر را گزارش نمودند. در این روش، نانوذرات کروی در PVA سوسپانسیون شده و به یک فیلم منتقل می‌شوند که در یک صفحه محوری به صورت یک بعدی و یا دو بعدی کشش داده می‌شوند تا نانوذرات با شکل مورد نظر ایجاد شود. این متد سنتز توانایی تولید آزمایشگاهی 108 تا 1012 ذره را دارد. پارامترهایی همچون خصوصیات مواد فیلم و ذرات، استحکام و چسبندگی بین ذرات و فیلم و مکانیزم کشش در تعیین شکل نهایی ذرات سنتز شده با استفاده از این تکنیک نقش موثری را ایفا می‌کنند. فشرده سازی، امکان کنترل مقیاس، فرآیند کشش مکانیکی نانوذرات کروی نقص‌هایی مانند عدم قطعیت در خواص کششی پلیمر مد نظر و عدم انجام فرآیند با دقت بالا را دارا است. موارد موثر در فرآیند سنتز مکانیکی شامل ضخامت فیلم و روش محلولسازی نانوذرات برای کشش هستند. با دستکاری این عوامل می‌توان به مورفولوژی و سایز دقیق نانوذرات دست یافت.

چالش‌های نانوذرات

علی‌رغم مزایای استفاده از نانوذرات پلیمری جهت کاربردهای متنوع درمانی مانند توسعه درمان‌های هوشمند یا پزشکی شخصی از محدودیت‌های این روش می‌توان به تعداد کم محصولات مبتنی بر نانوذرات تأیید شده به‌وسیله‌ی (FDA) اشاره نمود. جدول 3 جزئیات درمان‌های فعلی مبتنی بر نانوپزشکی مورد تایید FDA را نشان می‌دهد. تحقیقات در زمینه نانوپزشکی بسیار گسترده است و نیاز به مطالعات تکمیلی برای درک زمینه‌های پیچیده‌ای مانند سمیت، توزیع زیستی، زیست تخریب پذیری، ارزیابی کلینیکی انسانی و روش‌های مناسب مشخصه‌یابی وجود دارد. چالش‌های موجود در تجزیه و تحلیل‌های تکاملی و عملکرد این نوع نانوذرات، محدودیت‌هایی را در این زمینه نشان می‌دهد که می‌توان این محدودیتها را به چهار دسته متفاوت؛ بیولوژیک، تولید، ایمنی و مالی تقسیم نمود. مقالات متعددی چالش‌ها و محدودیت‌های مرتبط با استفاده از نانوذرات پلیمری را بررسی نمودند. در این مقاله به بررسی تعدادی از این محدودیتها و تلاش‌های انجام شده برای غلبه بر این محدودیتها پرداخته خواهد شد. جدول 4 ملاحظات ایمنی از منظر دانشگاه‌ها، صنعت و FDA را مطرح می‌کند.

پایداری

پایداری فرمولاسیون نانوذرات و یکپارچگی ساختاری و ترکیب شیمیایی روی سمیت و توزیع بیولوژیکی نانوذرات در سراسر بدن تأثیر می‌گذارند. لازاری و همکاران برای تشخیص و ارزیابی تجمع نانوذرات در حالت In vivo از تکنیک‌های DLS و اسپکتروفتوفلوئوریمتری استفاده کردند. محققان سطح ذرات را با پوشش‌های مختلف برای تغییرات شیمیایی سطح و در نهایت پایداری نانوذرات پلیمری عملگرا، می‌نمایند. پایداری دارو و رهایش هدفمند آن از چالش‌های اصلی نانومواد مورد استفاده در نانوپزشکی است. رهایش انفجاری مواد بارگذاری شده بر روی نانوذرات اثر منفی بر روی پروسه تحویل دارو دارد، زیرا که رهایش تدریجی داروها یکی از اصول اولیه رهایش هدفمند دارو است. زو و همکاران این پارادایم را با معرفی یک هیدروژل حساس به گرما با رهایش انفجاری دوکسوروبیسین (DOX) هیدروکلراید و رهایش آهسته پکلیتاکسل (PTX) برای درمان ضد تومور گزارش نمودند.

توزیع زیستی

توزیع نانوذرات شامل دو چالش مرتبط در زمینه انباشت نانومواد در مکان‌های ناخواسته و تشخیص اشتباه بافت هدف است. سدها و موانع مختلفی که در بدن وجود دارند، امکان ایجاد چنین اشتباهاتی را فراهم می‌کنند. توزیع بیولوژیکی و فعالیت ذرات نهایتا بر روی پروتئین کرونا تأثیر می‌گذارند که در ابتدا با تماس نانومواد با ترکیبات مختلف بیولوژیکی بدن تشکیل می‌شود. پروتئین کرونا بر اساس زمان گردش خون در مقیاس مولکولی تغییر می‌کند و بنابراین شکل‌گیری آن در شرایط In vitro و شرایط In vivo در میان گونه‌های مختلف، متفاوت است.

خواص سدها و موانع مختلف در بدن می‌تواند نقش تعیین کننده‌ای بر انباشت یا توزیع نانومواد داشته باشد و در نتیجه ممکن است دوز لازم دارو آزاد نشود. باروآ و همکاران به بررسی خواص موانع اصلی بیولوژیکی حاضر در سیستم‌های دفاع در بدن که شامل سد اندوتلیال، سد سلولی، پوست و موانع موکوزی هستند، پرداخته‌اند. محیط بیولوژیک سد خونی مغزی و محوطه تومورهای سرطانی از جمله چالش برانگیزترین بافت‌های هدف برای رهایش هدفمند داروها با استفاده از نانوذرات هستند. برای غلبه بر چالش‌های انتقال دارو در برابر سدهای دفاعی بدن، از لیگاندها و پپتیدهای دارای برهمکنش با گیرنده‌های سطحی سلول به عنوان راهکار استفاده می‌شود.

تصفیه از گردش خون

برای حفظ نانوذرات در سیستم گردش خون از تکنیک‌های مهندسی سطح بهره گرفته میشود. معمولا حذف نانوذرات از خون به‌وسیله‌ی سیستم رتیکولودنو تلیال (RES) رخ می‌دهد. ذراتی که PEG به سطح آن‌ها اضافه شده است نیمه‌عمر بالاتری را نسبت به نانوذرات غیرپگیله شده از خود نشان می‌دهند. این امر باعث می‌شود احتمال اینکه ذرات به بافت هدف دسترسی پیدا کرده و به طور موثر درمان را بهبود ببخشند به طور معنی داری افزایش پیدا کند.

پلیمرها در تحویل دارو

یکی از مهم‌ترین کاربردهای بیومدیکال نانومواد پلیمری زیست تخریب پذیر، در زمینه تحویل دارو است. نانومواد پلیمری مزایای متعددی دارند، که از جمله آن‌ها می‌توان به موارد ذیل اشاره کرد: (1) مدل رهایش کنترل شده از ساختار ماتریس را به یک بخش به‌خصوص بافت از بدن ارائه می‌دهد؛ (2) مولکول‌های ناپایدار (مانند DNA، RNA و پروتئین‌ها) را پوشش داده و از تخریب آن‌ها جلوگیری می‌کند؛ (3) مناسب برای مهندسی سطح با لیگاند؛ و (4) در شرایط In vitro و In vivo پایدار است.

نانوذرات پلیمری زیست تخریب‌پذیر جهت رهایش هدفمند

تحویل کنترل شده دارو زمانی اتفاق می‌افتد که داروی مورد نظر از ماتریس پلیمری به روش طراحی شده آزاد شود.طی چندین سال اخیر، پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر با مورفولوژی متنوع مانند نانوفیبرها و نانوذرات، ساخته شده و برای تحویل دارو به‌کار گرفته شدند. در میان نانوساختارهایی که با مورفولوژی‌های مختلف ساخته شده‌اند، نانوذرات مزایای متعددی را جهت تحویل هدفمند دارو نشان داده‌اند. این مزایا عبارتند از: (1) هدف‌گیری انتخابی، (2) کنترل آزاد، (3) حفاظت از مواد مورد نظر جهت تحویل، و (4) افزایش زمان ماندگاری در گردش خون در بدن، اشاره نمود.

سرطان

به منظور بهبود کارآیی و تأثیر دارو بر سلول‌های سرطانی، مطلوب است که عوامل ضد سرطانی به فرم انکپسوله و به صورت کنترل شده به محل تومور تحویل داده شود. برای بهبود عملکرد درمانی داروهای ضد سرطانی، می‌توان از نانوذرات پلیمری استفاده کرد. این نانوذرات پلیمریک نسبت به شیمی درمانی معمولی نقش مؤثرتری در درمان دارند. نانوذرات پلیمری نه تنها سمیت داروهای شیمی درمانی را به بافت‌های طبیعی اطراف تومور کاهش می‌دهند، بلکه می‌توانند باعث بهبود حلالیت داروهای ضد سرطان شوند. به عنوان مثال، چنگ و همکاران نشان دادند که نانوذرات پلیمری سیس پلاتین که به صورت اتصالات عرضی به کربوکسی‌متیل سلولز (CMC) الحاق شده است و در نهایت به فرم (PEG (PLGA-mPEG درآمده است، می‌تواند سیس پلاتین را به شکل کنترل شده آزاد کند و اثربخشی درمان سیس پلاتین را بر روی سلول‌های IGROV-CP نسبت به حالت تزریق داخل وریدی به طور معنی داری افزایش دهد. در یکی دیگر از مطالعاتی که اخیرا به‌وسیله‌ی ژائو و همکاران انجام شده، گزارش شده است که داروی ضد سرطان (DTX) بارگذاری شده بر روی نانوذرات به دلیل ماهیت آزادسازی تحریک‌پذیر توانایی تأثیر بر تومورهای مقاوم به دارو را دارند.

با بررسی پلیمر حساس به D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate-mediated P-glycoprotein,pH cop NPs DTX آن‌ها موفق به بالابردن حلالیت DTX شدند، همچنین رهایش کنترل شده مناسبی از این نانوساختار مشاهده شد. این نانوسامانه باعث افزایش سمیت DTX در محل تومور می‌شود.

بر اساس پتانسیل نشان داده شده در استفاده از نانوذرات پلیمری برای تحویل داروهای ضد سرطان در آزمایشگاه‌های تحقیقاتی متعدد، شرکت‌های متعددی شروع به تولید داروهای ضد سرطان مبتنی بر نانوذرات پلیمری نمودند. از جمله این شرکت‌ها می‌توان به BIND THERAPEUTICS، Access Pharmaceuticals، Abraxis، و Pharma Pharmaceuticals Cornerstone. BIND THERAPEUTICS Accurins ™، اشاره نمود. محصولات این شرکتها نانوذرات پلیمری حاوی دارو (به عنوان مثال، Docetaxel و یک مهار‌کننده میکروتوبول برای سرطان پروستات) برای رهایش هدفمند به تومور در سه سطح: بافت، سلولی و سطح مولکولی طراحی شده‌اند. با استفاده از نانوذرات زیست تخریب‌پذیر، می‌توان سامانه‌های رهایش چندگانه دارو را طراحی و نرخ رهایش آن‌ها را طبق برنامه‌ریزی قبلی اعمال نمود. این نوع نانوسامانه‌ها میزان اثرات نامطلوب بر بافت‌های غیر هدف را به حداقل می‌رسانند. این نوع نانوسامانه‌ها از نظر کارآیی، تأثیر و پروفایل سمیت به صورت In vivo در سطح پیش کلینیکی مورد بررسی دقیق قرار گرفتند. این نوع نانوسامانه‌ها با غلبه بر محدودیت‌های مرسوم شیمی درمانی نقش بزرگی را به عنوان درمان نسل بعدی در بهبود کیفیت زندگی بیماران سرطانی ترسیم می‌کند.

اختلالات نوروژنیک

یکی دیگر از موارد استفاده از نانوذرات پلیمری در پزشکی، اختلالات نوروژنیک مانند بیماری آلزیمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) است. درمان اختلالات نوروژنیک با توجه به محدودیت‌های سد خونی مغزی BBB که سیستم عصبی مرکزی را احاطه کرده است، بسیار چالش برانگیز است. برای غلبه بر این چالش نانوذرات حاوی دارو باید توانایی عبور از سد خونی مغزی را داشته باشند. اخیرا ژانگ و همکاران نانوناقل دوگانه رهایش دارو مبتنی بر پلیمر PEG-PLA برای درمان آلزایمر را ساخته‌اند. آن‌ها سطح نانوذرات را با پپتید 12-آمینو اسیدی TGNYKALHPHNG) (TGN) ) و پپتید D-enantiomer) ، QSHYRHISPAQV) (QSH) عملگرا نمودند. این پپتیدها باعث رهایش هدفمند داروی بارگذاری شده در نانوسامانه به صورت تخصصی برای اتصال به ضایعات آلزایمر می‌شوند. این سیستم تحویل دارویی دوگانه می‌تواند سمیت دارو بر بافت‌های سالم را به میزان طبیعی کاهش دهد و به بهبود تشخیص زودهنگام و یا درمان AD کمک کند. یکی دیگر از فرمولاسیون‌های طراحی شده برای درمان PD شامل نانوذرات متشکل از کیتوزان (CSNP) برای تحویل نوروترانسمیتر دوپامین است. مطالعات میکرودیالیز خروجی DA در in vivo نشان داد که تزریق داخل صفاقی DA/CSNPs در موش به صورت معنی‌داری وابسته به دوز است. CSNPs حاوی DA، پلتفرم جالبی برای درمان PD است. اطلاعات اضافی را می‌توان در بررسی‌های اخیر در مورد سیستم‌های رهایش هدفمند بر مبنای فناوری نانو برای درمان اختلالات نوروژنیک یافت.

اختلالات قلب و عروق

یکی دیگر از کاربردهای نانوسامانه انتقال دارو برای درمان بیماری‌های قلبی عروقی، مانند آترواسکلروزیس است. چان و همکاران سیستم رهایش دارو برای تحویل سیستماتیک و هدفمند یک عامل anti-proliferative برای درمان عروق آسیب دیده طراحی کردند. سیستم تحویل کنترل شده دارو به صورت هدفمند شده و اختصاصی برای عروق روش مناسبی برای درمان بیماری عروق کرونر ارائه می‌دهد. انتقال و تغییر مکان هیبرید پلیمرهای لیپیدی از طریق لایه ی اندوتلیال آترواسکلروتیک متکی به نفوذپذیری میکرووسکیولیتور است. به منظور اعتبارسنجی مدل و نتایج آزمایشگاهی in vitro، انتقال پروتئین نانوذرات پلیمری در یک مدل خرگوش آئروئوسکلروز در شرایط in‌ vivo مورد بررسی قرار گرفت (شکل 6). علاوه‌بر سیستم‌های تحویل داروی فوق، نانوذرات پلیمری می‌توانند برای بیماری‌های دیگر مانند بیماری‌های ویروسی و پوکی استخوان نیز استفاده شوند.

میسل‌های پلیمری

میسل‌های پلیمری (PMs NP) به فرم کروی شکل ساخته شده و از واحدهای هیدروفوب و هیدروفیل در محلول‌های آبی تشکیل شده‌اند. در میسل‌های پلیمری، داروهای ضد سرطان هیدروفوب می‌توانند در هسته‌ی هیدروفوب بارگذاری شوند، در حالی که پوسته‌های هیدروفیلی با محلول آبی تعامل دارند. پوسته‌ی هیدرولیکی میسل‌های پلیمری به عنوان یک لایه محافظ عمل می‌کند تا هسته ی هیدروفوب را نسبت به محیط بیولوژیک محافظت کند و جذب پروتئین‌ها را بر روی میسل کاهش ‌دهد. میسل‌های پلیمریک به علت خواص انحصاری گزینه مطلوبی جهت سامانه‌های تحویل دارو هستند. این خواص شامل گستره انتخاب وسیع در بافت‌های متنوع هیدروفوب، اندازه نانومقیاس و افزایش حلالیت و پایدارسازی داروهای ضد سرطان است. تنظیم نسبت مقادیر جرمی واحدهای هیدروفیلیک / هیدروفوبیک و انتخاب واحدهای مختلف هیدروفوبیک می‌تواند خواص فیزیکی و شیمیایی میسل‌های پلیمری را تنظیم کند.

این مزایا میسل‌های پلیمریک را تبدیل به گزینه بسیار مطلوبی جهت درمان بالینی سرطان می‌کند. به عنوان مثال، Genexol®-PM، 96’110-112‌,NK105، 113’114 و SP1049C95’115 نمونه‌هایی از داروهای ضد تومور هستند که در آزمایشات بالینی ارزیابی شده‌اند. به عنوان مثال، Genexol-PM فرمولاسیون مبتنی بر میسل پلیمریک برای مولکول mPEG-block-poly (D,L-lactide) (mPEG-PDLLA) است که برای درمان سرطان سینه و سرطان ریه تایید شده است. آزمایشات سمیت بر روی میسل پلیمری Genexol میزان سمیت پایین‌تری حدود دو تا سه برابر کمتر نسبت به Taxol را نشان می‌دهد.

ترکیب فرمول پلیمری طراحی شده PTX، برای درمان سرطان است. PTX به طور موفقیت آمیز با نانوذرات پلیمری به فرم PEG-poly (aspartic acid) [PEG-P (Asp) ] با درصد 23% w/w اصلاح شده با 4-phenyl-1-butanol و توزیع اندازه 85 نانومتر فرموله شده است. NK105 تا یک روز در دمای اتاق پایدار است، و این باعث می‌شود که گزینه‌ای مناسب برای استفاده در تزریق بالینی باشد.

علاوه‌بر تلاش‌های بالینی و صنعتی، تحقیقات بسیار زیادی در مورد میسل‌های پلیمریک انجام شده است. به عنوان مثال، وو و همکاران نانوناقل متشکل از (1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) –
(DACHPt/m) برای دو هدف درمانی توآم طراحی نمودند. این نانوسامانه توانایی تشخیص بافت اولیه توموری و نشان دادن شرایط متاستازیک کبدی تأثیر پری آنژیوژنیک را دارا است. DACHPt/m به طور موفقیت آمیز از رشد تومور پس از تزریق داخل وریدی جلوگیری می‌کند. یکی دیگر از کاربردهای میسل‌های پلیمری، تحویل چندین دارو همزمان با بارگذاری شیمیایی یا فیزیکی داروهای ضد سرطانی کم محلول در آب در هسته‌های هیدروفوب میسلها است. سازوکار تحویل همزمان چند دارو، دارورسانی را ساده نموده و تعاملات دارویی هم‌افزایی را در تومورهای جامد فراهم می‌آورد. به طور ایده‌ال، این مولکول‌ها برای مدت زمان مشخصی در بدن گردش می‌کنند و سپس از طریق اندوسیتوز به سلول‌های سرطانی منتقل شده و متعاقبا رهایش دارو انجام می‌شود.

مکانیزم‌های آزاد‌سازی میسل‌های پلیمریک از راه‌های مختلفی نظیر محرک‌های خارجی یا انتشار وابسته به محیط می‌تواند رخ دهد. می‌توان رهایش را با انتخاب یک اتصال شیمیایی مناسب تنظیم نمود. در صورت تحویل چندین دارو، رهایش را می‌توان به صورت همزمان و یا ترتیبی تنظیم کرد، تا فعالیت‌های سینرژیک بیشتر شوند. نتایج چندین پروژه تحقیقاتی کارآیی میسل‌های پلیمریک بارگذاری شده با چندین دارو را اثبات می‌کند. این نوع میسلها پتانسیل بارگذاری چندین دارو در یک مرحله بدون نیاز به اعمال اصلاحات شیمیایی اضافه را دارا هستند و همین امر گامی امیدوارانه به سوی آینده درمان سرطان محسوب می‌شود. جدول 5 به طور خلاصه میسل‌های پلیمری و داروهای ضد تومور که برای درمان سرطان مورد استفاده قرار می‌گیرند را نشان می‌دهد.

نانوذرات پلیمری هوشمند

یکی از رویکردهای جدید در زمینه نانوپزشکی، به خصوص در مورد سیستم‌های رهایش دارو، استفاده از مواد هوشمند نسبت به محرک است. نانوساختارهای مقاوم در برابر محرکها می‌توانند زمان‌های طولانی‌تر در گردش خون باقی بمانند، کارآیی تحویل هدفمند دارو و تحویل برون سلولی بهتری دارند. سازوکار رهایش در نانوذرات پلیمری پیچیده‌تر است چرا که بیومتریالها تغییرات کنفورماسیونی ناشی از تحریک را تجربه می‌کنند. منابع تحریک می‌تواند داخلی و مربوط به واکنش طبیعی بافت بدن (مانند فعالیت هیپوکسی، دما یا فعالیت آنزیمی) ، عامل خارجی (مثلا میدان مغناطیسی یا سونوگرافی) یا ترکیبی از هر دو باشد.

برای ساخت نانوساختارهای مقاوم در برابر محرک، طیف گسترده‌ای از پلیمرهای مختلف مورد استفاده قرار می‌گیرند که امکان طراحی سیستم‌های پلیمریک متنوعی را در اختیار قرار می‌دهد. با این حال، به دلیل تغییرات کنفورماسیونی در بیومتریالها در پاسخ به محرک‌های محیطی فرم سازوکار رهایش در نانوذرات پلیمری پیچیده‌تربوده و تنها چند نمونه در مدل‌های پیش کلینیکی و in vivo آزمایش شده‌اند. این پیچیدگی‌ها و طراحی چیدمان خاص نانوذرات پلیمریک، چالش‌هایی را برای سنتز در مقیاس نیمه‌صنعتی را برای استفاده بالینی ارائه می‌کنند. علاوه‌بر این، زیست سازگاری کم، تخریب پذیری پایین و سمیت در بعضی موارد باعث کم شدن اقبال سیستم‌های نانوذرات پلیمریک برای اخذ گواهی لازم سازمان غذا و دارو و تاییدیه بالینی می‌شود. به طور خلاصه، سیستم‌های ساده‌تراقبال بلندتری برای گرفتن تأییدیه سازمان غذا و دارو کاربرد بالینی دارند.

رهایش دارو به وسیله تحریک با pH

میکرو محیط فیزیکی تومور می‌تواند وضعیت به‌خصوصی (تغییرات در pO2 و pH) را برای غلبه بر مقاومت به توده جامد تومور فراهم نماید. به علت هیپوکسی و فعالیت بالا گلیکولیتیک در مناطق تومور جامد، ترشح قابل توجهی از H+ و لاکتات به محیط خارج سلولی مشاهده می‌شود که باعث ایجاد فضای اضافی اسیدی در محل تومور می‌شود. مطالعات همچنین تایید کردند که شیب pH اسیدی به طور معمول در محیط تومور ایجاد می‌شود که معمولا در بافت طبیعی یافت نمی‌شود. محیط اسیدی تومورها یک راه برای طراحی نانوذرات پلیمری حساس به pH برای رهایش دارو در محل تومور است. این نانوذرات پلیمری حساس به pH شامل مونومرهایی هستند که در pH پایین پروتونه می‌شوند و موجب آزاد شدن دارو بر اساس ناپایداری نانوذرات پلیمری می‌شوند. دوو و همکاران برای غلبه بر چالش‌های مرتبط با درمان تومور سرطانی نانوسامانه‌ای طراحی کردندکه به‌وسیله‌ی سلول‌ها به سرعت جذب می‌شوند زیرا که توانایی تغییر بار از منفی به مثبت در pH خارج سلولی تومور (pH 6.8) را دارند. در نهایت، محیط‌های بسیار اسیدی تومورها باعث می‌شود داروهای شیمی درمانی از حامل‌های دارویی (شکل 7 (a) ) آزاد شوند. دای و همکاران همان‌طور که در شکل 7b) نشان داده شده است، میسلی پلیمری حساس به pH ردوکس به صورت همزمان سنتز کردند. این میسل‌های کراس لینک شده پایدار بوده و هیچ نشتی از مواد دارویی را در pH 7 نشان نمی‌دهد. pH پایین باعث آزاد شدن DOX سریعتر از انتشار در pH 7.4 است. مطالعات in vivo در موش‌های ایمپلنت شده با زنوگرافت Bel-7402 درصد مطلوبی از ماندگاری دارو در گردش خون و بهبود کارآیی درمانی کوپلیمر بارگذاری شده با DOX در مقایسه با DOXبه فرم آزاد است. (شکل 7 (b) ).

DNA پلیمر و کمپلکس کوچک RNA

اسیدهای نوکلئیک مانند DNA و siRNA به عنوان یک ابزار امیدوارکننده برای درمان اختلالات ژنتیکی و درمان سرطان توجه زیادی را به خود جلب کرده‌اند. با این وجود، برخی از چالش‌ها در استفاده از این روش، از جمله جذب سلولی پایین، تخریب در سرم خون و حذف سریع به‌وسیله‌ی سیستم ادراری و کلیه وجود دارد. جدول 6 یک مرور کلی از گزارش‌های اخیر در مورد استفاده از نانوذرات مختلف پلیمری برای انتقال اسید‌های نوکلئیکد را نشان می‌دهد.

کاربردها

داروها

رویکرد در حال پیشرفت 50 سال اخیر، شامل اتصال کووالانسی دارو به یک داربست پلیمری یا ماکرومولکول جهت تسهیل و بهبود انتقال دارو و غلبه بر موانع فیزیولوژیکی است. پیش داروها نیاز به تحریک شیمیایی یا آنزیمی درون محیط in vivo برای آزاد کردن داروی فعال دارند. در ناقل‌های متصل شده به پیش داروها در داروهای پروتئینی متصل به حامل، یک گروه عاملی که غیر سمی بوده و نقش محافظتی دارد به مولکول دارویی فعال متصل می‌شود تا به بهبود تحرک و اثربخشی دارو کمک کنند. به طور معمول، پس از فعال شدن پیش داروناقل اصلی به سرعت از بدن خارج می‌شود. پلت فرم بکارگیری پیش دارو با بهبود حلالیت در آب، به حداقل رساندن اثرات سمی، افزایش رهایش هدفمند، افزایش جذب سلولی و کاهش اثر انتشار انفجاری که در بسیاری از سیستم‌های تحویل دارو معمول است، باعث بهبود کارآیی و تأثیر درمان می‌شود. راهبرد استفاده از پیش دارو در شکل 8 (a) نشان داده شده است، همچنین گروه‌های عاملی رایج و مورد استفاده در پیش داروها در شکل 8 (b) نشان داده شده است.

تصویربرداری

تصویربرداری مولکولی (MI) یک تکنیک است که در سطح مولکولی تغییرات in vivo را به منظور تشخیص بیماری در مراحل اولیه امکانپذیر می‌کند. با کمک MI، پزشکان می‌توانند درمان شخصی را برای بیمار انجام دهند. عوامل کنتراست نقش مهمی را در فراهم آوردن تجسم درست بافت هدف در تکنیک‌های MI مانند تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) ، تصویربرداری نوری، و توموگرافی رایانه‌ای اشعه ایکس (X-ray CT) بازی می‌کنند. با این حال، اکثر عوامل کنتراست رایج از نظر پایداری، اتصال دقیق به بافت هدف و عدم رهایش آهسته و آزاد شدن به فرم انفجاری در محیط in vivo دارای محدودیتهایی هستند. برای غلبه بر این چالش‌ها، نانوذرات پلیمری برای بهبود ویژگی‌های مواد کنتراست فلورسنت استفاده می‌شوند. نانوذرات پلیمری به علت خواص فیزیکی و شیمیایی منحصر به‌فرد دارای مزایای متعددی هستند، از جمله: (1) اندازه نانومقیاس برای تسهیل اندوسیتوز و پروب کردن سلول؛ (2) بارگذاری غلظت بالای دارو؛ (3) پتانسیل عملگرا شدن جهت ایجاد برهمکنش با انواع مختلف بیو مولکول‌های سیگنالینگ و بافت گیرنده ؛ و (4) قابلیت درمانی برای انجام هر دو فرآیند تشخیص و درمان هدفمند.

اکثر نانوذرات پلیمری مورد استفاده در MI به صورت کراس لینک کووالانسی و یا انکپسوله شده در ماتریس‌های پلیمری استفاده می‌شوند. در روش‌های کراس لینک کووالانسی، عوامل کنتراست با استفاده از روش‌های معمول از طریق پیوند کووالانسی به بدنه اصلی پلیمر متصل می‌شوند. در مولکول‌های نانوذرات پلیمری که به صورت کراس لینک کووالانسی ساخته می‌شوند محدودیتهایی همچون توزیع غیر همگن و راندمان کم بارگذاری عوامل کنتراست در ساختار پلیمری به چشم می‌خورد. روش انکپسولاسیون، قابلیت بارگذاری حجم بالاو توزیع همگن مواد کنتراست را به‌وسیله‌ی جذب فیزیکی مولکول‌ها در ماتریس پلیمری را از خود نشان می‌دهند. نانوذرات پلیمری جهت بهبود تصویربرداری غیر تهاجمی در زمینه بهبود تشخیص سرطان و درمان موثر آن کمک بسزایی خواهند کرد. در بخش بعد نمونه‌هایی از نانوذرات پلیمری رایج در تکنیک‌های MI مانند MRI، تصویربرداری نوری، CT و توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) معرفی خواهد شد.

MRI

انکپسولاسیون فیزیکی عوامل کنتراست در نانوذرات پلی مری روش معمولی در تکنیک MRI است. نانوذرات پلیمری می‌توانند امکان پوشش دادن و پس از آن تحویل T1 و نانوذرات اکسید آهن سوپرپارا مغناطیسی [SPION (T2) ] را فراهم کنند. عوامل کپسوله شده را می‌توان به صورت هوشمند دارای قابلیت اتصال به بافت هدف طراحی نمود. به عنوان مثال، اسید چرب پوشش داده شده با گادولینیوم دی اتیلن تری آمین پنتاستیک اسید (GA-DTPA-FA) فعال شونده با آنزیم به عنوان عامل‌شناساگر برای تشخیص زودهنگام پانکراتیت حاد، ساخته شده است. نتایج حاصل از آزمایش در دو شرایط in vitro و in vivo تصدیق کردند که انتشار NPD‌های اسید چرب پوشش داده شده با Gd-DTPA می‌تواند به طور قابل توجهی سیگنال تصویر‌سازی را بهبود بخشد. مطالعات نشان داده‌اند که کپسوله کردن SPION‌ها با استفاده از پلیمرهای آمفی‌فیلیک به صورت خودآرایی شکل می‌گیرد. سیستم میسل‌های پلیمری می‌تواند یک کاندید خوب برای MRI هدفمند و تحویل دارویی SPION باشد. با این حال، همان طور که قبلا توضیح داده شد، پلیمرهای واکنش‌پذیر به دلیل پیچیدگی‌هایشان گزینه‌های ایده‌الی برای کاربرد بالینی نیستند.

اتصال کراس لینک کووالانسی مواد کنتراست یکی دیگر از روش‌های معمول برای عملگرا نمودن نانوذرات پلیمری است. با استفاده از این پلیمرها، امکان کار با ترکیب‌های مختلف برای افزایش مدت زمان فعالیت نوری، افزایش ماندگاری در گردش خون و کاهش تخریب عامل‌های کنتراست را فراهم می‌سازد. پلیمرهای کووالانسی مبتنی بر GD برای کاربرد‌های MRI از لحاظ پایداری، زیست‌سازگاری و بهبود اثرات تصویربرداری مورد مطالعه و بررسی قرار گرفته‌اند. به عنوان مثال، لیو و همکاران برای تشخیص زودهنگام سرطان، سلول‌های تومور کبدی با استفاده از فاکتور رشد اندوتلیال آنتی وسکولار (PLA-PEG-poly (L-lysine) (PLL) -Gd NP) را هدف قرار دادند. نتایج آزمایشات در هر دو شرایط in vitro و in vivo نشان می‌دهد که نانوذرات پلیمری بارگذاری شده با Gd به طور قابل توجهی تحویل Gd را به سلول‌های توموری کبدی بهبود داده‌اند. در مطالعه دیگری که به‌وسیله‌ی شالویری و همکاران انجام شد، یک سیستم پلیمریک چند منظوره با قابلیت تحویل همزمان عامل کنتراست نوری و داروهای ضد توموری به بافت هدف ساخته شد و نتایج مطلوبی از این تحقیق به‌دست آمد.

تصویربرداری نوری

به تازگی، تصویربرداری نوری، به دلیل ماهیت غیر تهاجمی و پیشرفت ابزارهای تصویربرداری قوی با نور مادون قرمز فلورسانس (NIRF) ، رشد چشمگیری را در زمینه تصویربرداری مولکولی نشان داده است. بکارگیری چند نانو ساختار پلیمری برای پوشش دادن عوامل کنتراست نوری غیر تهاجمی مانند (ICG) و (NIRF) برای تصویربرداری بهینه در بدن انسان گزارش شده است. این نانوذرات قادر به تغییر حالت از خاموش به حالت روشن با بهره‌گیری از تکنیک فوتوترمال تراپی در بافت هدف برای انجام تصویربرداری دقیق هستند. نانوذرات ICG را می‌توان جهت فوتوترمال تراپی با پرتو لیزر NIRF استفاده نمود که عاملی موثر و کارآ برای تشخیص سرطان و درمان است.

در مطالعه دیگری، کیم و همکاران میسل‌های بارگذاری شده با ICG را به عنوان یک روش تصویربرداری غیر تهاجمی را با تزریق داخل وریدی به تومور کلون موش صحرایی CT-26.174 وارد نمودند. انکپسولاسیون ICG به میسل‌های بارگذاری شده با ICG کارآتر بوده، فلورسانس پایدارتری داشته و مدت زمان ماندگاری طولانی تری دارند. همان‌طور که در شکل 9 (a) نشان داده شده است، نتایج مطالعات In‌ vivo نشان می‌دهد که استفاده از میسل‌های ICG می‌تواند وضوح تصویر تومور را پس از تزریق وریدی افزایش دهد؛ همچنین می‌توان برای تشخیص بالقوه تومور برای پیگیری طولانی مدت استفاده کرد.

یکی دیگر از روش‌های آماده‌سازی نانوذرات برای روش‌های نوری تصویربرداری، اتصال کووالانسی است. به عنوان مثال، رنگ‌های فلورسنت غیر سیتوتوکسیک را می‌توان به صورت کووالانسی با نانوذرات پلیمری برای تصویربرداری نوری مرتبط کرد. علاوه‌بر رنگ‌های طبیعی، مطالعات متعددی وجود دارد که در آن‌ها از نانوذرات پلیمری سنتزی مانند پروپران سولفونات بنزوتیازولیوم (NPBT) و N پروپانوسولفونات بنزواینیدیولیوم (NPBI) و اسکورآین مورد استفاده قرار گرفته‌اند. یانگ و همکاران پلیمرهای فوتولومینانس زیست تخریب‌پذیر آلیفاتیک (BPLPs) را با قابلیت تنظیم در شرایط in vivo بهینه نمودند. این سامانه فلورسانس قابل تشخیص با نشر نوری از آبی به NIR (تا 725 نانومتر) که می‌تواند به عنوان عامل غیر‌تهاجمی و Real time عمل کند. شبکه کراس لینک شده BPLPs از مونومرهای زیست سازگار از جمله اسید سیتریک، دیول‌های آلیفاتیک و 20 نوع مختلف اسیدهای آمینه از طریق پلی‌کاندنسیشن سنتز شده است. آزمایشات میزان سمیت سلولی و مطالعات تصویربرداری زیستی نانوذرات BPLP در دو شرایط in vitro و in vivo قابلیت بالای این سامانه در کاربردهای مختلف تحویل دارو و مهندسی بافت و تصویربرداری زیستی را از خود نشان داد.

توموگرافی X-Ray

هر دوفرم عملگرا نمودن نانوذرات انکپسولاسیون و کراس لینک کووالانسی در تصویربرداری سی تی به صورتin vivo مورد ارزیابی قرار گرفته است. در مورد نانوذرات پلیمری می‌توان به mPEG-polylactide کراس لینک شده با poly (iohexol) برای تصویربرداری در شرایط In vivo مورد استفاده قرار گرفت. این نوع نانوذرات پلیمری اتصال بهتر و طولانی‌تری نسبت به عوامل کنتراست معمولی نشان می‌دهند. این ابزار می‌تواند امکان تشخیص تومور برای مدت زمان طولانی‌تری جهت اقدامات درمانی چندگانه در اختیار قرار دهد. به علاوه عوامل کنتراست موثر و کارآیی از طریق پیوند‌های کووالانسی انکپسوله شده برای تصویربرداری CT مورد استفاده قرار گرفته است. به عنوان مثال دورایس و همکاران امولسیون بلاک پلیمر پایدار شده را برای بهبود کارایی عامل کنتراست نوری مورد آزمایش قرار دادند. این نانوسیستم از سه پلیمر هیدرو فوبیک در ترکیب با سورفکتانت‌های مختلف ساخته شد و نتایج نشان می‌دهد که PBD-PEO کاندید مناسبی برای استفاده به عنوان یک عامل کنتراست خون است.

PET اسکن

PET ماشین تصویربرداری هسته‌ای است که مقدار کمی از رادیواکتیو را‌شناسایی می‌کند که به اندام‌ها و بافت‌ها وارد می‌شود. این تکنیک به عنوان تکنیک تصویربرداری کاربردی برای فرآیندهای فیزیولوژیکی و یا پاتوفیزیولوژی شناخته شده است. به تازگی، محققان چند عامل کنتراست بر اساس نانوذرات پلیمری معرفی کرده‌اند. انتخاب عامل کنتراست با زمان گردش مورد نیاز تعیین می‌شود. برای اندازه‌گیری یک دوره زمانی طولانی گردش خون نانوذرات پس از تزریق، رادیوایزوتوپ نیمه‌عمر بیشتری لازم است. به عنوان مثال، 64Cu (نیمه عمر 13 ساعت؛ پلیمر ارگانیک؛ chelator: DOTA) ، 89Zr (نیمه عمر: 78.4 ساعت؛ NP‌های دکستران) ، (نیمه عمر 4.1 روز؛ Poly (4-vinylphenol) NPs] رایج‌ترین رادیوتراپی‌های موجود در داربست‌های پلیمری هستند.

نتیجه‌گیری و چشم‌اندازها

در حال حاضر، انواع نانوذرات پلیمری در مطالعات بالینی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. امکان بهره‌گیری از نانوذرات پلیمری جهت تحویل دارو، تصویربرداری، درمان، و برنامه‌های بهبود کیفیت درمان میسر گشته است.

چندین نانوسامانه زیست تخریب‌پذیر مبتنی بر نانوذرات جهت بهبود و تسهیل درمان و تصویربرداری سرطان، طراحی، سنتز و مورد بررسی قرار گرفتند. این نوع نانوسامانه‌ها با غلبه بر محدودیت‌های مرسوم شیمی درمانی نقش بزرگی را به عنوان نسل بعد درمان در بهبود کیفیت زندگی بیماران سرطانی ترسیم می‌کند. میسل‌های پلیمری ابزار جدیدی برای بارگیری داروهای ضد سرطان کم محلول در آب هستند که طول عمر مولکول‌ها را افزایش داده و پروفایل رهاسازی کنترل شده‌ای در In vitro و In vivo. فراهم می‌کنند.

عوامل کنتراست نوری طراحی و سنتز شده بر اساس نانوذرات پلیمری باعث فزایش کنتراست در بسیاری از روش‌های تصویربرداری پزشکی می‌شود. این نوع نانوذرات پلیمری فرصتی برای پایش فعالیت تومور را فراهم می‌کنند.

بهره‌گیری از نانوذرات پلیمری در پزشکی نوین و نانوپزشکی باعث بهبود و تسهیل درمان‌های مرسوم در راستای کمک به انسان‌ها در سطح فردی و جهانی می‌شود. انجام تحقیقات بیشتر بر روی نانوسامانه‌های طراحی شده بر اساس نانوذرات پلیمری در دو سطح پیش کلینیکی و کلینیکی، باعث بهبود چشمگیر در کیفیت پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری‌های صعب العلاج می‌گردد.

مرجع

Banik, B. L., Fattahi, P., & Brown, J. L. (2016). Polymeric nanoparticles: The future of nanomedicine. Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology, 8 (2) , 271–299. https: //doi.org/10.1002/wnan.1364

ستاد ویژه توسعه فناوری نانو